[发明专利]一种3-β-花生酰胺基-7α,12α,5β-胆烷-24-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胆酸衍生物的制备方法，更具体而言，涉及一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法。

背景技术

3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)是一种新型的用于治疗胆结石症的化合物，可以延缓胆固醇的结晶速度，并且可以促进溶解已经形成的胆固醇结晶(Gut，2001，48，75-79；Lipids，2001，36，1135-1140；Hepatology，35，597-600；WO 1999052932；WO 2009060452)。除了可以治疗胆结石以外，该化合物还可以用于治疗由于饮食习惯不良导致的脂肪肝、减少动脉硬化的可能性以及增加中性硬脂醇的分泌(Hepatology，38，436-442；Pathobiology 2002，70，215-218；Biochem.Soc.Trans.，2004，32，131-133)。其结构式如下：

目前，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的合成主要采用以下方法：

使用天然产物胆酸(cholic acid)为原料，经过甲酯化、对甲苯磺酰化、叠氮化及还原得到化合物4(Tetrahedron，26，2006，11178-11186；Tetrahedron，26，2006，6808-6813)，一般再经过酰化和水解反应共六步反应得到最终产品Aramchol。合成步骤如下：

在上述的合成方法中，合成路线为六步，比较长，且需将羧基转化为甲酯，最后进行水解。甲基保护基的运用导致增加了上保护基和脱保护基两步反应，会造成步骤增加，总收率偏低，原料及试剂消耗较多，环境污染较重，影响生产效率，势必会造成合成成本增加。

发明内容

本发明提供一种合成3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)的新方法，可以通过两步的反应路线来制备。这种新方法避免了保护基的运用，减少了反应步骤，降低了不必要的原料消耗，提高了生产效率，减少了环境污染，具有收率高，成本低，制备周期短的优点。

因此，本发明的目的在于提供一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)的制备方法。

根据本发明，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸(Aramchol)可以按照如下所述的方法制备(Scheme 1)。

(1)化合物III经过还原反应得到化合物IV；

(2)在碱的存在下，化合物IV与花生酰氯经酰化反应得到目标化合物V(即，3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸，Aramchol)。

在上述方法中：

在步骤(1)中，化合物III结构中的叠氮基团经过还原反应转化为氨基。此还原反应可以在甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或水中进行，也可以在以上溶剂形成的混合溶剂中进行；反应使用的催化剂可以为，例如，钯碳、活性镍、氯化钴、氯化镍或氯化铁等；反应使用的还原剂可以为，例如，氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硫化氢或三苯基膦等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。

在步骤(2)中，化合物IV与花生酰氯进行酰化反应可以在惰性溶剂中进行；所使用的惰性溶剂可以为，例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、DMF或乙二醇二甲醚等；所述的碱可以为有机碱或无机碱，例如，碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、二异丙基乙胺或咪唑等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-40℃～100℃，优选-20℃～40℃；化合物IV与花生酰氯的摩尔比例为1∶0.8～1∶3，优选1∶1～1∶1.5。

其中，上述反应中的化合物III由化合物II与叠氮试剂经叠氮化反应制备：

在酸性试剂的存在下，化合物II与叠氮试剂进行叠氮化反应得到化合物III；所述叠氮试剂可以为叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基叠氮硅等；

化合物II与叠氮试剂的叠氮化反应可以在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯或乙二醇二甲醚等极性溶剂中进行；所述的酸性试剂可以为有机酸或无机酸，例如，氯化铵、硫酸铵或硫酸氢铵等；反应温度不限，可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选20℃～80℃。