[发明专利]一种阿戈美拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗MDD提供了新方法，具有很高价值的药理性质，其结构式如下所示：

阿戈美拉汀

阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，于2009年5月在欧洲获批上市。

EP0447285中描述了阿戈美拉汀制备及其治疗用途，以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始物料，与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应，硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化共八个反应步骤合成阿戈美拉汀，收率低于30％。第一步使用到刺激性较大的溴乙酸乙酯，不利于环保。第二步芳构化不完全，皂化后难得到较纯的产品。另外，第七步采用了高压操作，需要300个大气压下进行，对设备要求较高，很难应用于工业化。

文献Synthesis of Naphthalenic Melatonin Receptor Ligands记载了上述式(II)化合物，即(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的三步法合成方法，第一步以THF为溶剂，与LiCH₂CN作用，-78℃下反应进行，超低温操作在工业化中难以实现。第三步，脱水步骤中使用苯回流，从成本和环境考虑，不符合工业化生产的要求。

US5194614中记载了阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，第一步反应采用苯为溶剂，从环境方面考虑，不符合工业化生产的要求。

CN200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法，其中式(III)化合物，即2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的合成方法，在30Bar的氢气压下进行反应，不如本发明中的常压条件下反应更适合工业化生产的要求。

CN101161638A中公开了阿戈美拉汀中间体的制备方法，即式(II)化合物(7-甲氧基-1-萘基)乙腈采用钯炭在高温下熔融脱氢反应制备得到，钯炭价格昂贵，易自燃，使用过程中需要特别注意，高温反应需200℃下进行，不利于工业化的转化。

阿戈美拉汀的市场前景和经济效益潜力巨大，因此寻找一种经济的、可工业化的制备方法就更显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种经济的、大规模的制备阿戈美拉汀及其中间体的方法。

本发明提供阿戈美拉汀的制备方法包括以下步骤：

1、式(I)化合物在DDQ(二氯二氰基苯醌)作用，以氯仿为溶剂下脱氢得到式(II)化合物；

2、式(II)化合物经硼氢化钠还原，在氯化镍作用下得到式(III)化合物；

3、式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺作用下得到式(IV)化合物。

其中：

第一步中的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿，优选氯仿；反应温度为0-60℃，优选30-40℃。

第二步中催化剂硼氢化钠的用量为式(II)化合物重量的10-80％，优选20-30％。氯化镍的用量为式(II)化合物重量的20-60％，优选20-45％。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。反应温度为-5-70℃，优选20-30℃。

第三步中：三乙胺的用量为为式(III)化合物物质的量的1-5倍，优选2-4倍。反应溶剂为二氯甲烷、氯仿，优选二氯甲烷。反应温度为-10-60℃，优选20-30℃。

本发明提供的进一步具体的反应是：

1、式(I)化合物在DDQ、氯仿搅拌下滴加其氯仿溶液，滴加完毕，回流反应。反应完毕，抽滤后，碱液洗涤，有机相干燥、旋蒸得到式(II)化合物；

2、式(II)化合物在氯化镍、乙醇搅拌下，经硼氢化钠还原得到式(III)化合物；

3、式(III)化合物和乙酰氯、三乙胺，在溶剂中反应得到式(IV)化合物。

本发明的方法工艺稳定，操作简单，反应步骤较短为3步，收率较EP0447285高，是适合经济的、规模的制备阿戈美拉汀的方法。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备：