[发明专利]氨基溴代吡啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地涉及一种基于霍夫曼降解反应(Hofmann degradation反应)制备氨基溴代吡啶的方法。

背景技术

近年来，人们在溴代氨基吡啶的应用方面做了大量工作，由于溴原子/氨基可以被其 它基团取代，从而可以在很多化合物中引入杂环。氨基溴代吡啶是重要的中间体，在有机 合成、医药、农药等领域具有广泛用途。

WO2005060963中以2-氨基-6-溴吡啶为原料合成11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂及相 关化合物，可用于治疗糖尿病和肥胖病；WO2006036816中以2-氨基-6-溴吡啶为原料合成 细胞保护剂氨基四氢化喹啉，可防止HIV感染；WO2006038116中以2-氨基-4-溴吡啶为 原料合成三氮唑吡啶衍生物，对淋球菌具有抗菌活性；US2006270848中以2-氨基-3-溴吡 啶为原料合成促性腺激素释放素受体拮抗剂哌嗪基咪唑并吡啶和哌嗪三唑吡啶，用于治疗 与促性腺激素释放素相关疾病，包括治疗癌症和预防妊娠；WO2007034282中以2-氨基-5- 溴吡啶为原料合成C3a受体拮抗剂芳基取代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，对中枢神经系统、 末梢神经系统、肺、骨关节等慢性炎症有治疗作用；Dressen D.等(Dressen D，Garofalo A W， Hawkinson J，et al.J Med Chem，2007，50(21)：5161-5167)报道的以2-氨基-6-溴吡啶为原料 合成缓激肽B1受体拮抗剂3-酰胺基-5-苯甲酰氨基吡唑，可用于治疗疼痛与炎症。

2-氨基-6-溴吡啶的合成主要有三条工艺路线：

(1)3-羟基戊二腈环合法

Peng Cheng-tai(参见Peng CT.Isotopes in Environmental and Health Studies，2005，41(2)： 177-180)经两步反应制得目标产物。首先由环氧氯丙烷和氰化钾反应制得3-羟基戊二腈， 进而与氢溴酸发生环合、水解反应制得2-氨基-6-溴吡啶，总收率52.5％；氰化钾剧毒，不 符合清洁化生产的要求。

(2)氨化法

Breit B.等(参见Breit B，Seiche W.Angewandte Chemie International Edition，2005， 44(11)：1640-1643)由2，6-二溴吡啶与氨在190℃反应制得2-氨基-6-溴吡啶；此工艺条件苛 刻，原料不易得，不适合工业化生产。

(3)水解法

Deady Leslie W.等(参见Deady L W，Korytsky O L，Rowe J E.Australian J Chem，1982， 35(10)：2025-2034)由6-溴-2-吡啶-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯与氢溴酸反应，制得2-氨基 -6-溴吡啶；此工艺原料不易得，增加了生产成本。

2-氨基-5-溴吡啶的合成主要有两条工艺路线：

(1)以吡啶或2-氨基吡啶为原料制备

CN101219989中以吡啶为原料，经氨化、溴代制得2-氨基-5-溴吡啶，收率43.2％； Venkateswarlu K.等(参见Venkateswarlu K，Suneel K，Das B，et al.Syn Comm，2009，39(2)： 215-219)以2-氨基吡啶为原料，溴代琥珀酰亚胺为溴化剂，制得2-氨基-5-溴吡啶；此工艺 氨化条件需在加压下。

(2)2，5-二溴吡啶为原料制备

Lang F.等(参见Lang F，Zewge D，Houpis I N，et al.Tetrahedron Lett，2001，42(19)： 3251-3254)以2，5-二溴吡啶为原料，铜催化氨化反应制得2-氨基-5-溴吡啶，收率62％。此 工艺同样需在加压下，对设备要求高

2-氨基-4-溴吡啶的合成主要工艺路线：

Deady Leslie W.等(参见Deady L W，Korytsky O L，Rowe JE.Australian J Chem，1982， 35(10)：2025-2034)由4-溴-2-吡啶-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯在氢溴酸中水解，制得2- 氨基-4-溴吡啶；此工艺原料不易得。

2-氨基-3-溴吡啶的合成主要工艺路线：