[发明专利]喜树碱衍生物及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及药物化合物喜树碱衍生物的有机化学合成方法。

背景技术

中国发明专利申请CN1580057A(申请日2003年8月13日)公开了一类新的喜树碱衍生物，这类喜树碱衍生物的结构通式如下所示：

该专利还公开了几个具体地化合物，包括：

7-羟乙基喜树碱琥珀酸单酯        7-羟乙基喜树碱丙二酸单酯

7-羟乙基喜树碱戊二酸单酯        7-羟丙基喜树碱琥珀酸单酯

该文献还公开了这些喜树碱衍生物抗肿瘤和制备成为药物制剂的用途，其中7-羟乙基喜树碱琥珀酸单酯也称为喜诺替康或YC-8，其具有明显抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。

式(II)的7-羟烷基喜树碱是用于合成上述喜树碱衍生物的重要中间体。

式(II)

CN1580057A中公开了一种合成7-羟乙基喜树碱(或7-羟丙基喜树碱)的方法，其包括，在硫酸、硫酸亚铁和双氧水存在的条件下，乙醇(或丙醇)和喜树碱反应生成7-羟乙基喜树碱(或7-羟丙基喜树碱)，再通过硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇进行洗脱。

在上述的制备方法中，反应条件苛刻，反应产率很低(只有约20-30％)，并给后续分离带来困难，由于喜树碱在二氯甲烷中的溶解度低，需要6000倍重量，才能达到洗脱的目的。

鉴于以喜诺替康为代表的喜树碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的优良应用前景，工业上特别需要一种7-羟乙基喜树碱的合成方法，这种合成方法能够克服目前方法中存在的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(II)的7-羟烷基喜树碱的合成方法。

所述的合成方法包括：将式(I)的喜树碱与直链二醇反应得到式(II)的7-羟烷基喜树碱。反应式如下所示：

式(I)                            式(II)

其中m为1～5的整数，优选m＝2或3，更优选m＝2；

所述的直链二醇为乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇或1，6-己二醇，直链二醇可以根据需要合成的7-羟烷基喜树碱中m的值来进行选择，二醇的碳数为m+1。例如，如需要合成7-羟乙基喜树碱(m＝2)，则需要选择1，3-丙二醇；如需要合成7-羟丙基喜树碱(m＝3)，则需要选择1，4-丁二醇。

反应在酸性水溶液体系中进行，例如硫酸的水溶液，盐酸的水溶液，磷酸的水溶液等，优选硫酸的水溶液。

反应体系中还需要加入自由基引发剂，优选的自由基引发剂为过氧化氢和硫酸亚铁，或羟胺-O-磺酸(HAS，Hydroxyl amine-O-sulfonic acid)，或过二硫酸铵盐；优选过氧化氢和硫酸亚铁。

需要说明的是，有时候自由基引发剂本身即为酸性，此时，可以不再额外加入酸，例如当自由基引发剂为羟胺-O-磺酸时，反应体系不额外加入酸，反应也可以进行。

上述式(II)的7-羟烷基喜树碱的合成方法，优选按照如下的步骤进行：

(1).在反应容器中，加入喜树碱、硫酸亚铁、硫酸水溶液和直链二醇；

(2).在-10℃～10℃下，将过氧化氢缓慢加入步骤(1)的反应液中；反应得到式(II)的7-羟烷基喜树碱。

其中硫酸亚铁可以为硫酸亚铁的无水形式也可以为硫酸亚铁的水合物，优选七水合硫酸亚铁，每摩尔喜树碱加入硫酸亚铁1～10摩尔，优选2～6摩尔，最优选4摩尔。

硫酸溶液可以是反应前配置好的，也可以是在反应水溶液中加入浓硫酸现配的，浓硫酸与水的体积比为1∶0.5～1∶10，优选1∶1～1∶5，更优选1∶1.5～1∶3，最优选1∶2，每摩尔喜树碱需加入硫酸水溶液的体积为5～50L，优选10～30L，更优选15～25L，最优选20L。

每摩尔喜树碱需加入直链二醇5～500摩尔，优选10～100摩尔，更优选30～70摩尔，最优选50摩尔。

每摩尔喜树碱加入30％的过氧化氢0.5～5L，优选1～2L，最优选1.5L。

反应温度优选-5℃～7℃，更优选0℃～5℃。

上述优选的式(II)的7-羟烷基喜树碱的合成方法，还包括以下的分离步骤：

(3).反应完毕后加入水稀释反应液；

(4).大孔树脂吸附，以水洗涤至中性，再用乙醇洗脱，得到7-羟烷基喜树碱。

其中，稀释用水为反应液体积的3倍～30倍，优选5倍～20倍，更优选10倍～20倍。