[发明专利]用格氏反应制备卤代甲基苯甲醛的方法

说明书

技术领域

本发明涉及卤代苯甲醛的制备方法，更为具体地说，涉及卤代苯与N，N-二甲基甲酰 胺经Bouveault醛合成氯代苯甲醛的方法。本发明的方法提供了一种原料易得、操作简单、 利于工业化的制备卤代苯甲醛的方法。

背景技术

卤代苯甲醛是重要的有机中间体，在医药、农药及染料等领域具有广泛的用途。如3- 氯-5-甲基苯甲醛是合成速激肽拮抗剂1，2，4-三取代哌嗪衍生物的原料，用于治疗速激肽所 介导的疾病，包括哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；2-氯-4-甲基苯甲醛是合成重要 生物战剂不同取代基的吡唑啉及其衍生物等的原料，其可作为抗癌抗菌素的药剂、抗滤过 性病原体的药剂、抗寄生物的药剂、抗结核剂等，其中一些是抗糖尿病、麻醉剂、止痛药 等的成份。

文献报道的制备方法主要有Gattermann Koch反应、Stephen还原、氧化等。US6300525 和US6297405中报道以邻氯甲苯为原料，在催化剂氯化氢-氯化铝存在下与一氧化碳的甲酰 化产生3-氯-4-甲基苯甲醛和4-氯-3-甲基苯甲醛的Gattermann Koch反应，收率23％和77％。 然而，这种反应只在芳烃被给电子基团取代时才能顺利进行，而芳烃被吸电子基团取代时 反应进行缓慢，故工业应用困难。

EP1544189中报道以邻氯甲苯为原料，在催化剂氟化氢-三氟化硼存在下与一氧化碳的 甲酰化产生4-氯-2-甲基苯甲醛和2-氯-4-甲基苯甲醛，收率76％和23.9％。该反应需在高压 下进行，且使用氟化氢。

WO2006004903中报道的Stephen还原反应以2-氯-6-甲基苯甲腈为原料，在氯化亚锡的 四氢呋喃溶液中，通入氯化氢气体至饱和，反应13h，水解制得2-氯-6-甲基苯甲醛，收率 23％。

1989年《Synthesis》第4期293页中报道以3，4-二甲基氯苯为原料，在高锰酸钾-三乙胺 的作用下合成5-氯-2-甲基苯甲醛和4-氯-2-甲基苯甲醛。

1989年《Indian Journal of Chemistry，Section B》28B卷第6期中报道以2-甲基-2-戊烯-4- 酮和N，N-二甲基甲酰胺为原料在三氯氧化磷的作用下生成2-氯-4-甲基间苯二甲醛和2-氯 -4-甲基苯甲醛，2-氯-4-甲基苯甲醛收率11％。

GB2126218中报道以2-氯-4-氨基甲苯为原料，与亚硝酸钠和甲酸反应生成3-氯-4-甲基 苯甲醛，收率50％。

发明内容

本发明的目的在于获得一种反应收率高、工艺简单的卤代苯甲醛的制备方法。

本发明卤代苯甲醛的制备方法，是以卤代苯和N，N-二甲基甲酰胺为原料，经Bouveault 醛合成制得。本发明的技术方案如下：

其中R₁=CH₃，O CH₃；R₂＝Cl，F；X＝Cl，Br；

任何一卤代苯都可以引入本发明；所述卤代苯包括2-溴-3-氯甲苯、3-溴-4-氯甲 苯、3-氯-4-溴甲苯、2-氯-4-溴甲苯、3-氯-5-溴甲苯、2-溴-4-氯甲苯、2-甲氧基-4-氟溴苯等；

本发明的反应条件如下：

(1)在氮气保护的干燥反应瓶中加入镁屑、有机溶剂、引发剂，搅拌得混合液A，再 向混合液A中滴加1/10体积的卤代苯与有机溶剂的混合液B，引发反应，后滴加剩余的 体积的9/10的卤代苯与有机溶剂的混合液B，反应1h制得格氏试剂，反应温度为10～80℃， 优选10～30℃；以卤代苯计，与镁屑的摩尔比为1∶1～1∶1.5；与有机溶剂的质量比1∶3～ 1∶10；与引发剂的质量比为10∶1～51∶1；其中所述的引发剂可用碘粒或1，2-二溴乙烷；

(2)格氏试剂降温至-40～10℃，优选-5～0℃，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺和有机 溶剂的混合液，后让其慢慢升至10～45℃，优选25～35℃，反应0.5～5h，温度降至20℃ 以下，调节pH≤2，用CH₂Cl₂萃取，洗涤，脱去溶剂，水蒸气蒸馏即得产品。以卤代苯计， 与N，N-二甲基甲酰胺的物料摩尔比为1∶1～1∶1.6；与有机溶剂的质量比为1∶3～1∶10；其中 所述调节pH可用氯化铵或盐酸、硫酸、磷酸、乙酸一种或上述几种酸的混合酸，优选氯化 铵或盐酸。