[发明专利]一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的雷贝拉唑钠化合物，属于医药技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠，其化学名称为：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基] 甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43， 结构式为：

雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异 性地抑制胃壁细胞H⁺、K⁺-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用 呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。 本品对胆碱和组胺H₂受体无拮抗作用。

雷贝拉唑钠的成盐，专利文献报道均采用雷贝拉唑与氢氧化钠的水溶 液反应，由于反应体系中含有水，并且还生成水，而雷贝拉唑钠在水中有 很好的溶解度，因此，对后工序的脱水、结晶带来难度，也为雷贝拉唑钠 的提纯增加了很大的难度。

目前，雷贝拉唑钠的提纯主要有以下几种方法：直接减压脱水成浆状， 然后加醚类(包括石油醚、乙醚、异丙醚等)析出结晶得以提纯。此方法不 易除去杂质，对雷贝拉唑质量要求高，并且去水不完全，结晶细不易过滤。

多次在有机相(如二氯甲烷)与水溶液之间利用pH值不同时的溶解性 差异进行萃取，然后减压蒸去有机溶剂，在丙酮中重结晶提纯。此方法可 很好地去除砜类杂质，但操作繁琐，且溶剂毒性较大，不易去除完全。

通过多次加乙醇、减压浓缩带出水后，加醚类(包括石油醚、乙醚、异 丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长易氧化，同 时丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂毒性较大，且不易去除完全。

通过多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、减压浓缩带出水后，加乙酸乙酯或 二氯甲烷至刚溶解，滴加到异丙醚中析出雷贝拉唑钠。此方法反应时间长 雷贝拉唑钠易被氧化，同时雷贝拉唑钠不易过滤。

因此，本发明为了克服上述技术雷贝拉唑钠提纯上合成工艺的不足， 以及生产的雷贝拉唑钠纯度较差，容易导致雷贝拉唑钠的制剂稳定性大幅 下降的不利因素，摸索得到一条简单易行的雷贝拉唑钠提纯方法。

发明内容

在进行雷贝拉唑钠提纯的试验过程中，我们采用了上述本领域技术人 员公知的一般方法制备雷贝拉唑，得到的雷贝拉唑产物纯度低，杂质含量 高，稳定性差，不易分离，不符合商业化生产。为了得到符合医药用途的 高纯度的雷贝拉唑，我们对用上述方法制备的雷贝拉唑钠粗品进行了各种 提纯试验，我们惊喜地发现，将雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应，冷冻干燥 或喷雾干燥，生成雷贝拉唑钠，将上述雷贝拉唑钠粗品溶于水，用固体酸 式盐调节pH值为弱酸性至中性，收集析出的固体；将上述所得固体溶解后 洗脱纯化，将所得洗脱液调节为碱性，收集析出的固体，就可以得到雷贝 拉唑钠纯品。

由此，本发明所使用的方法与现有雷贝拉唑钠制备方法相比具有很好 的优点，由于雷贝拉唑粗品和氢氧化钠反应过程中得到的雷贝拉唑钠粗品 在溶液中结晶或在脱水过程中不稳定，容易降解或分解，造成纯度降低和 杂志增多，通过试验发现，使用冷冻干燥或喷雾干燥，可以极大地降低降 解或分解，并且有效地减少了有机溶剂杂质的引入，使得雷贝拉唑钠在后 处理中容易进行纯化。另外，加入HCl等强酸容易导致破坏雷贝拉唑钠， 本发明方法固体酸式盐进行酸化，避免了雷贝拉唑钠的降解，同时使用大 孔吸附树脂用洗脱剂洗脱纯化，然后加碱进行成盐，这就克服了雷贝拉唑 钠粗品提纯时容易带入杂质，不易分离的缺点，因此可以高收率、高纯度 得到雷贝拉唑钠纯品。

因此，本发明与现有技术相比，解决了雷贝拉唑钠在提纯工艺的脱水、 结晶带来的难题，克服了现有技术中制备雷贝拉唑钠纯度低、不易提纯的 缺点，本发明所使用的雷贝拉唑钠纯化成本低且产率和纯度极高，可以得 到纯度达到99.8％以上的雷贝拉唑钠精品，收率超过90％。同时本发明所 用溶剂为常用有机溶剂，毒性低，避免了现有技术中使用砜类等毒性较大 的有机溶剂，工艺绿色环保。相对于现有的雷贝拉唑钠精制方法，本方法 可以对雷贝拉唑钠的品质进行有效控制，从而可以提高雷贝拉唑钠制剂稳 定性和临床用药效果。本发明方法简单、易于操作，适于大工业生产。