[发明专利]一种盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

替罗非班(英文名Tirofibon)是一种非钛类的血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体拮抗剂， 具有抗血小板凝聚的作用，其化学名为：N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L- 酪氨酸盐酸盐一水合物。盐酸替罗非班用于治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q 波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块 切除术。盐酸替罗非班可减少死亡，心肌梗死，难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件 的发生率。

目前国内外上市的盐酸替罗非班剂型多为液体制剂，本品注射剂于1998年5月首先在 美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶ 12.5mg、250ml∶12.5mg、500ml∶25mg，上市说明书中记载了该药的详细处方，CN96197877.5 于2004年7月21日授权了该药物组合物，其中加有枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂和稳 定剂。中国食品药品监督管理局于2004年8月批准盐酸替罗非班氯化钠注射液上市，规格 为100ml∶5mg，CN200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，组 成为盐酸替罗非班、氯化钠、水，上述输液均存在体积重量较大、运输不便、容易破损、 可见异物合格率低的缺点。

CN100367961C公开了盐酸替罗非班冻干粉针制剂及其制备方法，乳糖为赋形剂，pH调 至2～3，按此工艺制备的样品，存在以下问题：

①可见异物虽然较赋形剂为甘露醇、右旋糖酐好，但并没有从根本上解决可见异物的 问题，实验证明复溶后仍有少数产品可见异物不合格，给患者用药带来一定隐患。

②药液pH调至2～3。溶解度实验证明，此范围内，盐酸替罗非班溶解度最大，高于 或低于此范围，溶解度均会变小，但如此低的pH范围，注射给药对人体有一定的隐患，众 所周知，静脉给药注射液的pH值越接近人体血液的pH7.4，对人体越安全，该专利药液 pH远低于血液pH，存在一定不安全因素。

③所用赋形剂为乳糖，但乳糖目前没有注射用规格，作为注射用赋形剂，用量大，其 安全性未得到证实，存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂，具有制备简单、质量可 控、物理和化学性质稳定、使用安全有效的优点。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸替罗非班的冷冻干燥粉针制剂的制备方法。

本发明提供一种盐酸替罗非班注射用冻干粉针制剂及其制备工艺，克服了现有技术中 存在的缺陷。盐酸替罗非班在水中微溶，所以要保证冻干复溶后的可见异物、不溶性微粒 符合药典规定，最为关键的是提高盐酸替罗非班在水中的溶解度。本发明的冻干粉针制剂 溶解度好，复溶后可见异物符合规定，pH在2.0～8.0范围内稳定，是一种安全有效、制 备工艺简单的注射用盐酸替罗非班制剂。

本发明采用固体分散技术，将盐酸替罗非班与固体分散载体制备成盐酸替罗非班固体 分散体，使药物周围被可溶性载体材料包围，提高了药物的可润湿性，大大提高盐酸替罗 非班的溶解度。

本发明药液的pH范围在2.0～8.0均稳定，优选5.0～7.5，由于静脉给药注射液的pH 值越接近人体血液的pH值7.4，对人体越安全，因此本发明最优选的pH范围在6.5～7.5， 注射给药后对人体的安全性大大提高。

本发明所用的冻干赋形剂为可供注射给药的辅料，与未得到安全性证实的乳糖而言， 安全性更有保障。

本发明提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，与其输液剂相比，存贮、运输更为 方便，成本更低。

本发明采用固体分散技术，由于冻干粉针制剂包材为防潮性好的西林瓶，水分对分散 体的稳定性几乎无影响，通过对载体材料的选择，利用合理的制备工艺，制备固体分散体 稳定性较好。

本发明提供的注射用盐酸替罗非班冻干粉针制剂，由盐酸替罗非班、固体分散体载体、 赋形剂等组成，具体重量配比如下：

盐酸替罗非班(以替罗非班计)    1份

固体分散体载体                0.5～5份

赋形剂                        0.5～10份