[发明专利]含有环索奈德的鼻用原位凝胶

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素的原位凝胶。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有：2001年世界各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact onasthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同，理想的鼻用皮质激素应具备以下几个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。

作为鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。

Illum L等报道(Int J Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间，直接影响药物的吸收与疗效。

张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)：鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽喉：头颈外科》，2004年11卷1期，67-72，22)对药物全身生物利用度起首要作用的是药物的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如：氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物(如：布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此提高鼻用药物在鼻黏膜表面的停留时间，提高药物的的生物利用度成为鼻用制剂要解决的问题。

环索奈德(CAS：126544-47-6)是德国altana公司首先开发的、不含有卤素的强效局部糖皮质类固醇激素制剂，其以环索奈德为活性成分的鼻喷剂于2007年在美国上市。(商品名“OMNARIS”，0.07％w/v，altana公司生产)。作为水混悬液的“OMNARIS”鼻喷剂在使用时会不可避免的经鼻咽管流至咽部而产生异味感，影响使用中的顺应性，作为一种经常用量治疗儿童疾病的药物，顺应性往往决定了治疗的成败，因此，OMNARIS喷剂的异味感成为了环索奈德广泛用于治疗变应性鼻咽的障碍。同时该制剂也存在着鼻用制剂存在的上述普遍问题——鼻黏膜表面停留时间短，生物利用度低。

发明内容：

我们通过实验惊奇的发现通过采用特殊的凝胶制剂，可以使该制剂在鼻内潴留时间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，避免药物进入肺部，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的刺激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。原位凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或pH敏感等类型。

为克服现有技术中的缺点，我们提供了一种鼻用组合物，其特征的在于，由作为有效成分的环索奈德、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。

制剂的组分组成为：环索奈德0.01-0.2％，环境敏感型亲水凝胶材料0.05-40％，其它药剂学上可接受的辅料0.01-50％。