[发明专利]一种细辛脑脂质毫微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种可注射用的细辛脑脂质毫微球及其制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

细辛脑又名α-细辛脑及α-细辛醚，主要存在于石菖蒲等植物的挥发油中。自60年代起，国内外对细辛脑进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，研究结果表明，该药可对抗组胺、乙酰胆碱，缓解支气管痉挛起到平喘作用，对咳嗽中枢也有较强的抑制作用；可引起分泌物增加，起到祛痰的作用；有类似氨茶碱的作用，对离体支气管平滑肌有松弛作用；能通过提高大脑皮质的电刺激阀，抑制点刺激的突触传导及癫痫性电的扩散，治疗癫痫发作等；同时对肺炎双球菌、金黄葡萄球菌和大肠杆菌也有不同程度的抑制作用。临床应用上，该药主要应用于肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及癫痫发作的治疗。

该药已上市剂型有片剂、胶囊剂和注射剂。由于细辛脑为脂溶性化合物，难溶于水，口服给药吸收差，绝对生物利用度仅为2％～10％，而市售细辛脑注射液采用聚乙二醇与丙二醇或吐温为溶剂，易导致严重的不良反应(如溶血等)，不利于临床治疗，针对上述一系列问题，已有部分文献和专利报道了解决方法，如一种细辛脑脂微球制剂及其制备方法，专利申请号：200510020878.2，细辛脑注射乳剂及其制备方法，专利申请号为200510130064.4，细辛脑干乳剂及制备方法与应用，专利申请号为200610021154.4，细辛脑亚微乳制剂及制备方法，专利申请号为200610092037.7，细辛脑脂肪乳剂及其制备方法，专利号为200510045827.5，在以上申请的专利技术方案中，药物细辛脑均被制成可注射用的水包油型脂质微球制剂(脂肪乳)，与口服给药相比提高了生物利用度，与现有上市注射液相比也解决了细辛脑注射液存在的不良反应问题，但是以上专利均为常规注射脂微球或脂质乳剂，从公开的处方、工艺和发明内容的技术方案看，制剂平均粒径一般大于150nm，多数在200nm以上，属于脂质微球或亚微乳范围，溶液不透明或不能过滤除菌，不属于脂质毫微球范围。同时这些发明的技术方案均未涉及到药物组织代谢分布内容，这些技术方案也未表明其发明的制剂能够增加靶器官肺组织的药物浓度，减少肝组织的药物浓度。我们通过大量实验发现，常规注射乳剂，即较大粒径细辛脑亚微乳乳剂注射入血后绝大部分迅速被肝脏所摄取，在靶器官肺组织分布较少，不能更好的发挥疗效，同时，由于细辛脑对肝脏具有一定的毒性，分布较多，将不利于制剂的安全性。而本发明的小粒径细辛脑脂质毫微球可以显著提高肺组织的药物摄取量，而降低肝脏组织的药物摄取量，从而既可以避免了大粒径(平均粒径大于100nm)的常规注射乳剂过多的被肝组织摄取，无法到达靶治疗组织更好的发挥药效，又可以降低临床上长期用药引起的肝毒性或大剂量给药的潜在用药毒性。本发明的细辛脑脂质毫微球制可以降低毒性，增加疗效。

我们通过对处方组成和工艺的调整，通过对药物细辛脑、注射用油、磷脂、HS15、甘油、灭菌注射用水的共同组合考察，制备出小粒径(平均粒径小于100nm)的细辛脑脂质毫微球制剂，对比文件专利200510020878.2、专利200610021154.4、专利200610092037.7、专利200510130064.4制备的传统亚微乳剂，其粒径将大于150nm，而专利200510045827.5，虽然在专利中罗列了包括药物细辛脑、注射用油、大豆卵磷脂、HS15、纯水、甘油组合，但目的是为了制备干乳，因此加入了大量冻干保护剂和采用了冻干工艺，从而使其乳剂粒径不可能小于100nm，并且在该专利中，没有特别指出只有本发明的这种处方组合能够达到脂质毫微球小粒径的这种效果。

发明内容

本发明的目的是提供在了一种小粒径的细辛脑脂质毫微球制剂及其制备方法，其粒径小于100nm，产品更为稳定，可以过滤除菌，临床上可以降低潜在肝毒性，更好的发挥药效，尤其是在肺部的靶向性显著提高。

通过研究发现，传统脂肪乳处方，即大豆油与蛋黄卵磷脂、甘油，可以得到150-1000nm的亚微乳剂，为了得到小粒径的脂质毫微球，本发明人进行了大量实验处方考察，发现只有包含细辛脑、大豆油或中链油、卵磷脂、聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯(HS15)、甘油合适比例组合时，经过均化才可制备成稳定的小粒径的脂质毫微球，其中含有细辛脑脂肪乳处方中必须含有HS15成分。实验还发现在这个处方中再加入一些保护剂或上述对比文件专利中含有的其他成分，或者经过冻干复溶过程后，乳剂系统将被破坏，不能形成稳定的小粒径脂质毫微球。研究证明，这种小粒径的脂质毫微球在小鼠药代动力学组织分布的试验中，肺组织有较多药物分布，肝组织分布减少。