[发明专利]一种4-(N,N-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇的制备方法，属于精细化工技术领域。4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇具有如(I)结构。

R₁，R₂＝-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇···等烷基。

具有结构I的物质是制备色胺吲哚类衍生物的重要关键原料，其中4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇和4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇是用于治疗偏头痛药物舒马曲普坦(sumatriptan，US4816470)、佐米曲普坦(zolmitriptan，WO9018897)和利扎曲普坦(rizatriptan，EP497512)的重要关键原料。

技术背景：

该类化合物的合成方法以4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇和4-(N，N-二甲胺基)丁醛缩二乙醇为例主要有四种方法：

1.Keglevic(Croat.Chem.Acta，1963，175)使用Mannich反应后氢化还原双键，原料不稳定，而且需要高压氢化。

2.Gribble(J.Org.Chem.，1988，3164)以丙烯醛为原料，用氰化钠延长碳链，还原氰基后胺甲基化，其中丙烯醛易聚合，使用了剧毒原料，还原氰基也需要高压氢化。胺甲基化Takahara(JP6809529)在高压(114kg²/cm²)氢化时收率仅有37％。

3.Chen(J.Org.Chem.1994，3738)用4-氯丁酰氯在40psi10％Pd/C催化氢气还原获得4-氯丁醛。在酸催化缩合后胺甲基化获得产物，是目前最有可能实现产业化的工艺，但仍然需要高压氢化。

4.Pulla(WO03101931)使用3-(N，N-二甲基)氯丙烷的格式试剂与原甲酸酯反应直接获得4-(N，N-二甲基)丁醛缩二甲醇，虽然反应路线最短，但由于格式试剂的制备要求条件比较苛刻，对于大规模制备有很大局限。

综合文献发现工艺的瓶颈在于4-氯丁醛的制备，除了用Rosenmund还原4-氯丁酰氯外，还可以用4-氯丁醇氧化制备，而4-氯丁醇可以由四氢呋喃直接与HCl反应生成，易于制备并已有商品。4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛方法用PDC(Tetrahedron，2005，3183)、PCC(Chem.Eur.J.，2007，9647)，都有大量不利于环境的铬离子产生，Swern氧化(Bioorg.Med.Chem.，2000，353)则需要用-78℃和有腐蚀性的草酰氯。

达玉霞(西北师范大学学报(自然科学版)2006，(5)72)以乙腈为溶剂，三氯化铁为催化剂，双氧水为氧化剂，将直链烷基醇氧化为醛。在此基础上，我们使用易于回收的乙酸乙酯，添加适当的相转移催化剂(PTC)，将4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛

发明内容：

本发明以易得原料4-氯丁醇出发，通过氧化、缩合、胺化三步反应获得高纯度4-(N，N-二烷胺基)丁醛缩二醇，易于大规模生产，满足相关曲坦类药物的制备需要。

式中R₁为甲基、乙基、异丙基，R₂为甲基、乙基。

反应条件：

1.氧化反应为在适当有机溶剂中，以三氯化铁为催化剂，在相转移催化剂作用下，双氧水将4-氯丁醇氧化为4-氯丁醛。所使用适当有机溶剂，如乙腈、丙酮、乙酸乙酯，以乙酸乙酯为佳，用量为10-40ml/g，30％双氧水为氧化剂，用量与底物的物质的量比为3～5∶1。催化剂为三氯化铁，用量为0.5～2％。相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵，以三辛基甲基氯化铵为佳，用量为1～5％，反应温度为40～80℃。

2.缩合反应为在适当有机溶剂中，硫酸催化下，甲醇或乙醇与醛基缩合制备4-氯丁缩醛。所使用适当有机溶剂，如乙醚、乙酸乙酯，以乙酸乙酯为佳，用量为10-40ml/g，硫酸用量为1～5％，甲醇或乙醇用量与底物的物质的量比为10～20∶1。反应温度为10～40℃。