[发明专利]一种四氢噻吩-3-酮的制备方法和中间体

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种制备替卡西林钠重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺及其中间体。

背景技术

替卡西林钠是由英国Beecham公司开发的广谱青霉素类抗生素，自1986年在美国、新西兰等国上市以来，目前已被美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等收载。其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐，结构式如下：

因本品具有疗效高、副作用低等优势，临床使用非常广泛。但是，由于其稳定性差，对环境的湿度和酸碱度都比较敏感，生产上难度比较大，因此如何选择合适的生产工艺尤为重要。

目前替卡西林钠的合成路线主要有两条：1)以氯乙酰氯为起始原料，合成中间体2-(3-噻吩基)丙二酸(酯)，再与6-APA反应生成目标产物。此方法具有成本高、收率低的特点，而且伴随的副产物多，因此在生产上并不适用；2)以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料，碱性条件下成环水解，经重要中间体四氢噻吩-3-酮合成目标产物。此路线较为简洁，涉及反应经典，但是以丙烯酸甲酯(乙酯)为起始原料合成四氢噻吩-3酮具有诸多缺点(后续内容将做详述)，因此选择合适的工艺生产四氢噻吩-3-酮极其重要。而且，作为替卡西林钠的重要中间体，四氢噻吩-3-酮在食品添加剂中也被大量使用，市场需求量极大。

四氢噻吩-3-酮的合成路线主要有以下几条：

Paul Karrer等人在1946年授权的美国专利US2408518中公开了如下的四氢噻吩-3-酮的合成方法。申请者以1-氯-4-碘丁酮与硫化钠直接发生成环反应即得目标产物，此方法成本高，涉及的原料1-氯-4-碘丁酮制备困难，不能满足工业化生产的要求。

在J.Am.Chem.Soc.1957，79，1972-1975一文中，作者以巯基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，经Michael加成，Dickemann环合，酸性条件下水解脱羧即得到四氢噻吩-3-酮。

此方法报道较早，是所有文献报道中合成四氢噻吩-3-酮的最常用方法。但是由于起始原料巯基乙酸乙酯/甲酯和丙烯酸甲酯/乙酯的刺激性较大，不利于车间生产，并且使用乙醚做溶剂在生产上具有很大的危险性；加上总收率也仅有40-50％，生产过程中产生大量废水。因此，尽管该路线被国内外广泛采用，但面临巨大的环保压力。

欧洲专利EP0127121也报道了一种合成四氢噻吩-3-酮的方法，它是以巯基乙酸和丙烯酸为起始原料，在醋酸铵催化下得到Michael加成产物，在氢氧化钡作用下环合，然后高温脱羧。

Recueildes Travaux Chimiques des pays-bas 89(9/10)，1160-1168，1964一文中也报道了同样的方法，收率只有44％。此路线虽然较短，但是有几个不足之处：反应用到大量的氢氧化钡，必然要产生剧毒的钡盐，并且生成大量的黑色聚合物，不易处理，给环境带来很大危害；而且250℃的高温条件在生产上过于苛刻。

综上所述，开发一条能真正适应工业化生产的四氢噻吩-3-酮工艺极其重要。

发明内容

本发明提供了合成替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺，它具有操作简单、收率较高、成本低、对环境污染小等特点，是一条适合工业化大量生产的新方法。

本发明的目的是提供一条合成替卡西林钠的重要中间体四氢噻吩-3-酮的新工艺。

本发明的另一个目的是提供一种用于四氢噻吩-3-酮合成的中间体。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种合成替卡西林钠重要中间体四氢噻吩-3-酮的方法，包括如下步骤：

a)将氯乙酰氯和乙烯在路易斯酸催化剂(例如三氯化铝、氯化锌、三氟化硼等)催化下反应，生成1，4-二氯丁酮；

b)用有机醇R₁OH和R₂OH或者HOR₁-R₂OH或者此类醇的TMS(三甲基硅基)醚，酸酐，原甲酸三甲酯(乙酯)等保护1，4-二氯丁酮的酮羰基，得到式I化合物，这里，R₁和R₂各自独立地为C1-C6的烷基；式I中Z是不存在，或者是R₁与R₂间的单键；