[发明专利]一种紫杉醇注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物注射液的制备方法，具体涉及一种紫杉醇注射液的制备方法。

背景技术

紫杉醇是一种结构复杂的二萜类化合物，其化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2′R，3′S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量为853.92，结构式如下：

紫杉醇难溶于水及许多药用溶媒，水中的溶解度仅为0.006mg.ml^-1。紫杉醇在pH4～8范围内比较稳定，碱性条件下很快分解，在甲醇钠溶液中发生剧烈反应，酸性条件下比较稳定。此外，紫杉醇在一定条件下可以被MnO₂、Jone′s试剂氧化，但极难被还原，其化学性质相对稳定。

紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉(红豆杉)树皮中提取的一种抗癌药，紫杉醇具有独特的作用机制，能诱导和促进微管蛋白聚合、微管装配与微管稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似的多肽(α和β)为单位构成的微管蛋白二聚体。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可以使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。体外研究表明，紫杉醇可以浓度依赖性、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管的屈回性约大10倍。另外，紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会阻止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5小时增加到15小时，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。这些多核细胞继续回复到G1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻滞细胞(Arresting cells)，在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。

体内试验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肺癌、P388和C38等都有较强的生长抑制作用。对KB细胞和L1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱与秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量105mg.m^-2)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞之比例从治疗前的0.4％～16％增加到治疗后的3.4％～45％。人类实体癌(肝癌、乳腺癌和子宫癌)细胞株与紫杉醇一起孵育，也观察到细胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌细胞株的百分率，随紫杉醇浓度增加而上升。在白血病和卵巢癌细胞株中，自然死亡似乎与酪氨酸和蛋白激酶C调节的磷酸化有关。

因此，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌等均有较好的疗效。紫杉醇至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。美国FDA于1993年将其用于初始治疗或其它化疗失败的晚期卵巢癌的治疗，现又批准紫杉醇用于转移性乳腺癌的治疗，紫杉醇对肺癌及其他癌症的治疗也正在进行I或II期临床试验。紫杉醇由于其化学结构新颖，作用机理独特，1993年上市后为临床迅速接受，年销售额随着上市国家数量的增加和适应症的扩大直线上升，成为当前、也是历史上世界范围内最为畅销的一个抗肿瘤药物，紫杉醇的开发利用被誉为90年代抗肿瘤药三大成就之一。目前，紫杉醇已在美国、英国、荷兰等40多个国家作为一线抗肿瘤药物上市。该药对铂类药物耐药的卵巢癌疗效较好。作为新型的广谱抗肿瘤药物，除肾癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌等之外，紫杉醇对其它常见实体瘤均有抗肿瘤活性。它既是妇科卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的一线用药，也是肿瘤晚期仍行之有效的化疗药物。从目前的大量临床试验结果看，其尤以对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌和头颈部肿瘤等的疗效最为突出。紫杉醇在国内亦已为临床广泛接受。