[发明专利]一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种带保护的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法。

背景技术：

3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一种有用的药物中间体，文献中报道合成方法是用4-氨基丙酸经多步反应获得的：先酯化，烯丙基烷基化然后保护氨基得到化合物4，α-卤化化合物4，接着在催化剂Pd(PPh₃)₄存在下用1，8-双二甲氨基萘(proton sponge)试剂处理得到六元环化合物6；最后碱作用关出三元环，水解即得所需的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。

文献合成路线：

文献所提供的合成路线，步骤长，总收率低，反应条件苛刻，多步需要柱层析纯化，而且原料昂贵，限制了放大的可能。

文献中烯丙基烷基化需放置在冰箱中，我们曾试图在室温下进行，得到较多的双烷基化产品，粗品直接上保护过柱后收率不到30％。而卤化反应收率亦低至20％，需要在无水无氧低温下进行，并且必须用到柱层析纯化。

发明内容：

本发明的目的是提供一种合成路线短、总体收率高、工艺条件温和的带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法，主要解决现有3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸制备工艺中需要多步柱层析纯化的技术问题。

本发明的技术方案：

本发明以常规、易得的异烟酸乙酯为原料，经过和卤代烃在醇溶液中回流的烷基化反应成季胺盐，再经过钠硼氢反应得到氨基保护的1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯，然后无需纯化直接进行关环反应关出三元环，最后通过加碱水解反应得到带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸。

本发明的具体合成工艺如下：

反应式中R为烷基或酰基，X为卤素。

过程中，烷基化反应中，卤代烃可以选择苄溴、苄氯以便在后面容易脱除苄基，也可以用其它的卤代烃，例如碘甲烷，醇溶液优先选择乙醇或者甲醇，最佳反应温度为60-80℃。在钠硼氢反应中溶剂为乙醇或甲醇，钠硼氢与反应底物的最佳摩尔比为(1∶0.8)～(1∶1.1)，最佳反应温度为室温(10-30℃)。关环反应可以选用重氮甲烷，醋酸钯做催化剂，也可以用NaH和三甲基碘化亚砜在二甲基亚砜(DMSO)中加热，通过柱层析分离出纯的N-烷基取代的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯。水解反应所采用的碱可以是LiOH、NaOH、KOH等任意一种，水解反应在有机溶剂和水混合溶剂中进行，采用的有机溶剂可以选择甲醇、乙醇或者四氢呋喃，反应温度为0-100℃。

本发明的有益效果：

本发明反应工艺选择合理，其采用了易得的原料异烟酸乙酯，收率比文献报道的要高，并且只需一步柱层析纯化。所有的反应时间短，反应条件温和，能够快速地得到需要的目标化合物。采用苄基保护氨基，更容易脱除。

具体实施方式：

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。

实施例1

1、100g异烟酸乙酯(0.66mol)和115g苄溴(13.2mol)混合于1L甲醇中，搅拌并加热至65℃回流12小时，溶剂蒸除得到的白色固体溶解在1L乙醇中，冷却到0℃滴加25g硼氢化钠(6.5mol)100mL水溶液，滴完在室温下搅拌1小时，蒸除溶剂乙醇，残余物加入2L二氯甲烷和1L水，搅拌分离，二氯甲烷层用1L水洗两次，250mL饱和食盐水洗一次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到淡黄色液体N-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(化合物10，R＝Bn)。收率98％。