[发明专利]一种R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备光学纯R-(+)-1-(1-萘)乙胺的方法。

背景技术

光学纯R-(+)-1-(1-萘)乙胺是一种药物中间体，可用于制备II型钙敏感激动剂西那卡塞。其制备方法一般有以下几种：(1)酶拆分(Synthesis.2008，14，2283-2287；IndianJ.Chem.Sect.B 2005，44，1312-1316；J.Org.Chem.1997，62，3488-3495)；(2)化学拆分，文献报道的拆分剂有：手性天冬氨酸(CN101407465A)、手性α-羟基萘乙酸(US6342636；Tetrahedron：asymmetry，1998，9，2219-2212)、保护的手性甘油醇衍生物(Tetrahedron：asymmetry，1996，7，1117-1122；Tetrahedron：asymmetry，2002，13，2277-2282)、手性酒石酸(WO2004110976)；(3)不对称合成：由1-(1-萘)乙酮经不对称合成得到(WO2004110976；J.Org.Chem.1992，57，1237-1241)。

在已有报道中，酶拆分、不对称合成法成本较高，而天冬氨酸、手性α-羟基萘乙酸等拆分剂价格较贵。WO2004110976中提及了用L-(+)-酒石酸拆分得到S-(-)-1-(1-萘)乙胺，但未涉及具体的工艺过程。本发明在此基础上，用D-(-)-酒石酸对消旋体1-(1-萘)乙胺进行拆分。

发明内容

本发明克服了上述不足之处，提供了一种成本较低的R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法。

本发明的技术方案：以D-(-)-酒石酸作手性拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，在室温或加热情况下1-(1-萘)乙胺消旋体与D-(-)-酒石酸作用，形成对映异构体盐。然后，根据其对映异构体盐溶解度的不同分离得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐，经过碱化游离得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺。拆分后的母液经过消旋可转化为消旋体1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。工艺流程如下：

在本发明的拆分工艺过程中，以外消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以D-(-)-酒石酸作手性拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，根据其对映异构体盐溶解度的不同对消旋体1-(1-萘)乙胺进行拆分。拆分时，先将D-(-)-酒石酸和外消旋1-(1-萘)乙胺在加热情况下溶解于醇与水的混合液，经过冷却，析晶，过滤，得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐。接着，经碱化，提取，干燥，浓缩制得R-(+)-1-(1-萘)乙胺。前面过滤所得的拆分母液经碱化、提取、浓缩后得到富含S型的1-(1-萘)乙胺，然后将该游离胺溶于一定的溶剂中，加入酸或碱加热消旋，得外消旋的1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。

其中，D-(-)-酒石酸与消旋体1-(1-萘)乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.2；所用拆分溶剂为C₁～C₃的低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)与水的混合溶剂，混合溶剂中的醇与水的体积比为1∶3～10∶1；在拆分过程中，温度为室温至反应溶剂的沸点温度，优选为40～90℃；反应时间为0.5～12小时，优选为3～5小时。

在碱化游离过程中，碱化游离所用的碱为碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)，碱金属的碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)，碱金属的碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)，其用量为R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐的1.0-5摩尔当量；

拆分后母液可在酸或碱作用下通过消旋回收。其中，所用的酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸等。待消旋的胺与酸的摩尔比为1∶1～20。所用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。待消旋的胺与碱的摩尔比为1∶1～5。消旋反应温度为30～150℃；反应时间为1～30小时。消旋反应所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO等。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种简便、有效的循环拆分消旋体1-(1-萘)乙胺的方法，拆分方法简单易操作，成本低，e.e.值可达95％以上，拆分收率达30％。拆分后的母液经过消旋可转化为外消旋1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。

具体实施方式：

本发明将在以下实施例中进一步解释。然而，不应认为本发明被其所限制。本领域普通技术人员应当了解如何改变所列举的合成方法以得到所需的结果。

具体实施例1：