[发明专利]一种多孔骨替代材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料及其制备方法，用于治疗多种 细菌，特别是合并有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的感染性骨缺损，慢性骨髓炎的 填充治疗。

背景技术

目前，清除引起骨感染细菌的唯一办法是提高感染组织局部的抗生素浓度，以发挥有 效的抗菌活性，科学家们尝试了许多局部药物释放系统，例如载抗生素的丙烯酸骨水泥， 聚甲基丙烯酸甲酯珠链，羟基磷灰石(HAp)等。Shinto等首先使用多孔的羟基磷灰石作 为一种药物缓释系统，在动物实验中得到较好的效果。

目前市场上的一些人工骨材料，或是抗生素抗菌谱不敏感，或是其材料植入人体后难 以吸收，至今无理想产品。目前临床上细菌谱已较过去发生明显变化，多为耐甲氧西林的 金黄色葡萄球菌(MRSA)为主的混合细菌感染，MRSA对所有青霉素类和头孢菌素均耐药， 因此以MRSA为病原菌的感染在所有骨髓炎中治疗最为困难。万古霉素(VMC)对MRSA有 着极高的体外抗菌活性，是治疗MRSA严重感染的有效药物，而全身使用万古霉素经常有 肾毒性和耳毒性的的严重副反应报道，因此局部的万古霉素药物缓释系统是治疗MRSA骨 感染最理想方法，但万古霉素对于混合感染中的革兰阴性菌却无抗菌活性，妥布霉素的抗 菌谱正好与其互补，因此联合载有万古霉素和妥布霉素的人工骨具有广谱的抗菌活性，是 治疗混合感染性骨髓炎的最佳选择。

目前产品往往或者不能够保证3个月左右的抗生素释放，或者不能保证植入早期的抗 生素释放，并且一般只负载一种抗生素，对临床常见的复合感染不能产生足够的抗菌效果。

临床最常用的PMMA骨水泥作为抗生素载体治疗骨感染，一般的方法是使用商品化的含 庆大霉素的骨水泥珠链，也可在术中将一定比例的骨水泥粉和抗生素粉剂混合后进行聚 合，从而将抗生素包裹在骨水泥块之内，植入感染灶，在局部缓慢释放抗生素。但含抗生 素的骨水泥也有其致命的缺点，那就是骨水泥材料不能被再吸收，无成骨活性，因此必须 通过二次手术取出。而且，骨水泥的聚合放热反应在术中发生抗生素的热降解。文献还指 出，骨水泥的抗生素洗脱率很低，大约仅占所载抗生素的5％。Saito等将钻孔压入万古霉 素粉剂的羟基磷灰石人工骨治疗慢性骨髓炎的人体实验也已取得了突破性进展。能够在局 部产生远高于MIC的药物浓度并能持续发挥抗菌作用3个月以上。Shirtliff等在临床使 用粉末状羟基磷灰石在术中与万古霉素粉剂按一定比例混合后固化植入感染部位获得良 好的效果。Michael等已经将纳米HAp材料作为万古霉素的载体，但他们的方法是先将材 料制成颗粒状，而后将其浸置于万古霉素的水溶液中制备的，但这种方法的缺点是载药量 不稳定，而且无法控制药物的缓慢释放，且颗粒的药物含量由表至里逐渐降低，不利于维 持持续的抗菌效果。

全球最大的生物材料生产商，美国WRIGHT公司的含妥布霉素的Ca₂SO₄人工骨，虽广 泛应用于临床，但降解率过快，有时难以维持持续的抗菌浓度。且上述的产品都没有构建 多孔的材料，多孔材料有利于成骨细胞的长入，有利于植入人工材料的重新吸收，促进骨 缺损的修复。

发明内容

本发明的目的是构建一种具有一定的强度，且能够在较长一段时间内释放万古霉素和 妥布霉素两种抗生素的多孔可吸收骨植入产品及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是提供一种抗生素可控释放的多孔复合骨替代 材料，其特征在于，由聚己内酯、纳米磷酸三钙、带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素 微球以及妥布霉素组成。

本发明还提供了上述抗生素可控释放的多孔复合骨替代材料的制备方法，其特征在于， 具体步骤为：

第一步：将壳聚糖溶于体积浓度为1％的冰醋酸溶液中得到壳聚糖浓度为10g/L的溶液， 将万古霉素溶于该溶液，万古霉素与壳聚糖的重量比为1∶1，喷雾干燥制备粒径为5-15μm 的壳聚糖/万古霉素微球；将壳聚糖/万古霉素微球移入1g/L海藻酸钠溶液，离心，弃上 清液，将得到的带有海藻酸钠涂层的壳聚糖/万古霉素微球按照重量体积比为10mg∶1ml加 入重量浓度为0.1％的交联剂溶液中交联2-3小时；