[发明专利]克林霉素磷酸酯的杂质分析制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及分析化学领域，尤其涉及药物分析化学领域，特别涉及克林霉素磷酸酯的杂质分析和制备方法.

背景技术

克林霉素磷酸酯在体外无抗菌活性，进入体内后在磷酸酯酶的作用下迅速水解为克林霉素，在体内转化成具有强抗菌活性的N-去甲基克林霉素，主要作用于细菌核糖体的50S亚基，从而阻止肽链的延长而干扰细菌DNA和细菌蛋白的合成，尚可清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使细菌容易被吞噬和杀灭。克林霉素磷酸酯主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，其作用及用途与克林霉素盐酸盐相似，但吸收迅速，作用持久，血药浓度较盐酸盐高两倍，是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素。目前市场上已有水针剂、输液剂、注射剂、无菌分装粉针剂、冻干粉针剂等，临床应用以注射剂为主。

任何影响药物纯度的物质均称为杂质，一般而言，杂质是指在生产和储存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。药品质量标准中的杂质是指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺和原辅料带入的杂质，或经稳定性实验确证的在存储过程中产生的降解产物。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括渗入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。

药物的杂质一般与特定的药物有关，源于以下几个方面：

1.源自于药品生产过程中普遍使用的溶酶、催化剂等；

2.反应不完全而存在的反应原料，反应初始复合物、合成中间产品、副产品等与合成过程相关的物质；

3.贮存过程中的氧化、分解、水解产物；

4.手性化合物中的光学异构体；

5.药物的多种晶型；

6.动植物药物提取物中除有效成分生物碱挥发油、有机酸等小分子外，还存在分子量较大的蛋白质、蹂质、淀粉、树脂等杂质；

7.放射药品中的衰减物质；

8.生物工程制品中异常表达的蛋白质；

9.重金属及无机盐。

药物杂质按化学类别和特性可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按来源可分为：有关物质(包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等)、其他杂质和外来杂质等。按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按毒性，又可分为毒性杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具有强烈不良生物作用的杂质。

杂质检测是药品质量控制的一个重要环节，药品质量当中的含量测定是指原料药和制剂中主要成分的含量，有关物质是指原料药和制剂当中的有机杂质。通过有关物质检查，弄清有关物质的来源、性质、检测方法及其限量，可以优化合成路线、实验条件等因素，进而避免其产生有关物质或其降到最低限度，从多方面保证和提高药品质量，减少药物的不良反应。

药物杂质检查分析方法应灵敏、专属。随着科学技术的进步，分离、分析手段的不断提高，药物杂质的检测方法得到了不断的改进。检测药物杂质的方法很多，能较好的进行分离，鉴定药物的杂质，如高效液相色谱、气相色谱、紫外、红外光谱、薄层色谱分析、毛细管区带电泳、薄层毛细管电泳等，这些分析方法广泛应用于药品含量测定和杂质检测。近年来，质谱技术在药物杂质分析方面应用日益广泛，气相色谱联用技术、液相色谱联用技术已经成为药物杂质分析的重要手段。

开发新原料药和新制剂过程中的杂质研究，应严格按照国家有关新药申报的要求进行研究，也可以参照ICH的文本Q3A(新原料药中的杂质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究，并对杂质的安全性和降解产物进行安全性评价。其具体要求有如下几点：

1.对合成、纯化和储存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测；

2.对于表观含量在0.1％及其以上的杂质以及表观含量在在0.1％以下的具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质予以定性或确证其结构；

3.对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究；

4.新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度；

5.除降解产物和毒性杂质外，在原料药中已经控制的杂质，在制剂中一般不再控制；

6.原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。