[发明专利]一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂,制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿奇霉素缓释微球及其制备方法，本发明还涉及一种含有该阿奇霉素缓释微球的干混悬剂，以及阿奇霉素缓释微球和含其的干混悬剂的用途。

背景技术

阿奇霉素(azithromycin)是一种由红霉素衍生的十五元环大环内酯类抗生素，通过抑制细菌核糖体50S亚基蛋白质的合成起效，临床上主要用于治疗各种社区获得性感染，包括呼吸道感染(如社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性咽炎及扁桃体炎，急性中耳炎)，泌尿生殖系统感染(如淋病奈瑟菌和非淋病奈瑟菌性尿道炎，宫颈炎，软下疳)，鼻窦炎，中耳炎和皮肤软组织感染等，是当今最畅销的抗生素之一。

阿奇霉素现上市剂型有普通片剂、分散片、肠溶片、胶囊、颗粒、细粒剂、糖浆、干混悬剂、注射剂等。现常规制剂疗程一般为多剂量给药，3天(500mg每天)或5天(500mg第一天后，250mg每天)。有研究表明，阿奇霉素的疗效与AUC(血药浓度曲线下面积)和MIC(最低抑菌浓度)有关，这说明一次服用较大剂量不仅可以提高疗效、减轻细菌的耐药性，还可以减少病人服用次数、增加患者的顺应性。但是单剂量一次服用，会使胃肠道中药物初始浓度过大，加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。

为此，研究者设计了各种单剂量给药的缓控释制剂，通过控制药物释放，降低胃肠道中药物初始浓度过高所致的副作用。辉瑞公司申请保护了一种阿奇霉素控释制剂6小时内的释放行为(阿齐霉素的控释剂型CN1149831A，公开日1997年5月14日)，但后续研究表明，由于释放过缓而阿奇霉素在结肠部位吸收又较差，致使该缓释制剂的生物利用度较低。之后，该公司又陆续申请了以山嵛酸甘油酯为骨架材料、水溶性材料泊洛沙姆为释放调节剂，热熔融-喷雾-冻凝法制备的阿奇霉素多微粒制剂(减少了副作用的阿奇霉素剂型，CN 1697648A，公开日2005年11月16日)，该阿奇霉素多微粒采用热熔融-喷雾-冻凝法制备得到(一种利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾-冻凝方法，专利CN1889931A，公开日2007年1月3日及由基于液体的工艺制备的阿奇霉素多微粒剂型，专利CN 1889933A，公开日2007年1月3日)。该多微粒制剂在3小时内缓释，可在生物利用度与常释制剂相当的前提下，减轻药物服用后胃肠道内初始浓度过大带来的副作用，同时由于采用了微球技术，可以有效减轻服用时的沙砾感，增加患者顺应性。但上述3篇专利中阿奇霉素微粒组合物中固体脂质含量高(人体一次服用2g药物，需同时服用近2g的固体长链脂质)，且喷雾-冻凝方法所需设备昂贵、整个过程能耗大、后续处理时间长。

此外，专利CN1839871A(公开日2006年10月4日)还公开了一种阿奇霉素肠溶微球及其制备方法，该方法采用了有机溶剂喷雾干燥的方法，不符合绿色环保工艺和安全生产的要求，而且肠溶制剂可能会导致生物利用度过低。专利CN101273974A(公开日2008年10月1日)还公开了一种缓释滴丸及其制备方法，该滴丸缓释12小时，可能会降低药物的生物利用度，且制备的滴丸粒径较大，单剂量吞服比较困难。专利CN 101278918A(公开日2008年10月8日)还公开了阿奇霉素缓释片及其制备方法，该制剂需同时给予多个片剂才能满足单次给药的需要，给患者的吞咽带来不便。专利CN1887272A(2007年1月3日)还公开了一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法，该缓释微球采取喷雾干燥方法制得，能耗大，且缓释6h可能会降低生物利用度；此外文献还报道了“一种阿奇霉素微球干混悬剂制备方法”[中国医药工业杂志2008.39(12)]，该法使用了易燃易爆、具有刺激性和致敏性的乙酸乙酯，不适合工业大生产及绿色环保工艺的要求。