[发明专利]一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法及中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物，属于有机化学的技术领域。

背景技术

本发明涉及的化合物是4-环丙基-1-异硫氰基萘，该化合物CAS登记号878671-95-5，具体结构式如下所示：

该化合物是新一代非核苷类抗HIV病毒药物RDEA806(结构见下式)的关键中间体RDEA806-2(结构见下式)的原料。经由4-环丙基-1-异硫氰基萘可以很方便地得到RDEA806-2(参考美国专利US7435752)，反应式如下所示：

关于4-环丙基-1-异硫氰基萘，目前仅少数几篇专利公开报道了其合成方法。

美国专利US7435752公开了一种以4-环丙基-1-萘胺为原料，碳酸氢钠为缚酸剂，在二氯甲烷和水组成的两相体系中与硫光气作用，制备得到4-环丙基-1-异硫氰基萘的方法，反应式如下所示。

美国专利申请US2008176850公开了一种以4-环丙基-1-萘胺为原料，二异丙基乙胺为缚酸剂，在二氯甲烷中与硫光气作用，制备得到4-环丙基-1-异硫氰基萘的方法反应式如下所示。

以上这些公开报道的方法均以4-环丙基-1-萘胺为起始原料，我们称为“萘胺法”。

虽然采用这种传统的“萘胺法”合成目标化合物简单直接，但需要使用毒性较强的硫光气。硫光气沸点低，挥发性强，散发至空气中后产生恶臭，而且毒性较强，其毒性对人体具致命性并且是不可预知的。由于硫光气本身的这些特点，使得其使用条件相当苛刻，工业上的生产和使用一般都需在全封闭式装置中进行，这个要求对于间歇式操作来说很难实现。

而且，在实际实验过程中我们发现，使用工业硫光气制备4-环丙基-1-异硫氰基萘，实际用量需要达到理论量的2.0～3.0倍才能得到比较理想的结果，因过量硫光气降解产生的恶臭很长时间不能消除。

另外，使用此方法制备的4-环丙基-1-异硫氰基萘中含有可观数量的硫脲衍生物和胍衍生物，结构式如下所示，使得产品需要进一步纯化。

由于上述传统方法固有的缺点，使得“萘胺法”操作极为不便，对环境冲击大，劳动保护成本高，不易于实现规模化生产。

由于传统方法的局限性，我们迫切需要寻找一种安全性好、操作方便、容易实现规模化生产的制造方法。

发明内容

本发明就是为了解决上述问题，克服传统方法固有的缺点，即“萘胺法”操作极为不便，对环境冲击大，劳动保护成本高，不易于实现规模化生产的问题。本发明提供了一种新4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法以及该制备方法的中间体。该发明适用于工业化生产。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

作为本发明的第一方面，一种4-环丙基-1-异硫氰基萘的制备方法，其特征在于，以4-环丙基-1-萘甲醛为起始原料，经肟化、卤化，硫化三步反应，合成得到4-环丙基-1-异硫氰基萘，包括以下步骤：

(1)、用4-环丙基-1-萘甲醛与羟胺或羟胺衍生物反应，得到4-环丙基-1-萘甲醛肟；

(2)、然后用所得4-环丙基-1-萘甲醛肟加入卤化试剂进行卤化，得到4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物，所述卤化试剂包括氯化试剂或溴化试剂；

(3)、最后将所得4-环丙基-1-萘甲醛肟卤化物于碱性条件下与硫羰基化合物反应，得到目标化合物4-环丙基-1-异硫氰基萘；

具体反应式如下所示：

其中，步骤(1)中所述羟胺衍生物是盐酸羟胺或硫酸羟胺。

其中，步骤(2)中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺或二氯海因或三氯异氰脲酸，或HCl与过硫酸氢钾的组合；

其中，步骤(2)中所述溴化试剂是NBS或二溴海因；其中优选为二溴海因。

其中，步骤(3)中所述硫羰基化合物是硫脲或硫代乙酰胺或硫代甲酰胺；其中优选硫脲。

作为本发明的第二方面，本发明涉及一种制备4-环丙基-1-萘甲醛的中间体4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物，其特征在于，所述4-环丙基-1-萘甲醛肟/卤化物具有的化学结构如下式所示的化合物，包括其立体异构体及其盐：

本发明的有益效果：

与现有合成方法相比：

1、本发明方法产品质量好，产率高，分离简单。新方法所得4-环丙基-1-异硫氰基萘为淡黄色油状物，纯度高达98％，无需进一步纯化即可直接用于合成RDEA806-2。