[发明专利]一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备

说明书

技术领域

本发明属抗生素药物的制备领域，特别是涉及一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备。

背景技术

头孢替安盐酸盐是一个第二代注射用抗生素，临床使用其二盐酸盐(CefotiamDihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对柠檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。

头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为原料，其3位与1-(2-二甲胺乙基)-1、2、3、4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。

其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙酰基的酰化反应一般有以下几种方法：

方法一：先与4-氯-3-氧代丁酰氯(COBC)进行酰胺化反应，后再与硫脲反应闭环。JP52083871报导了此方法，二步反应总的总收率为50-60％，反应产物还需与DMMT再反应方法最终合成头孢替安，由于COBC很不稳定，不易运输，因此该方法不适用于工业生产。

方法二：用氨基保护的ATA制备得ATC，再酰化7-ACMT制得带保护基的头孢替安，最后用酸或酶脱去保护基得到头孢替安。USP441874报导了用ATA-2制得的ATC-2酰化7-ACMT，所得产物用青霉素酰化酶脱保护基得到头孢替安的方法，用ATC-2合成头孢替安二步反应的总收率为48-52％。USP6787649报导了用ATA-1制备ATC-1，然后酰化7-ACMT，所得产物用盐酸水解脱保护基制得头孢替安盐酸盐的方法，二步反应的总收率为74％。

二种方法比较表明，虽然方法二比方法一合理，但接保护基和脱保护基均增加了操作步骤，降低了收率又提高了生产成本。

第三，中国专利CN2007100368831公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，该方法以ATA为原料制备ATC.HCL晶体从而进一步合成头孢替安盐酸盐，在该过程中需要通入氯化氢气体，因此对反应设备有很高的密闭要求，存在很大的安全隐患，一旦设备出现问题，就会对环境及操作人员造成相应的污染和危害，并且提高了生产成本。

上述三种合成方法都存在着一定的缺陷，迄今为止还没有采用液体氯化剂制备头孢替安盐酸盐的设备和方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备，该制备方法具有收率高达87.6％，成本低，产品纯度达99.9％，适用于工业化生产等优点；本发明的化学反应方程式如下：

本发明的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括：

(1)原料ATC.HCl的合成

将原料ATA.HCl投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至-10～10℃，向其中滴入氯化剂，然后加入催化剂，于-15～0℃反应2～4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；

其中，ATA.HCl与溶剂的质量比为1∶5～8；ATA.HCl与氯化剂的摩尔比为1∶1～3；ATA.HCl与催化剂的摩尔比为1∶1～2；

(2)原料7-ACMT的合成

将7-ACA与DMMT按摩尔比1∶1～1.5混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0～65℃反应1～2h，反应结束后降温20～25℃加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节pH至2.5～3.0，降温10～15℃，搅拌养晶2～3h，过滤，洗涤，得到7-ACMT氟硼酸盐；

其中，7-ACA与溶剂的质量比为1∶1.5～2.5；三氟化硼络合物与7-ACA的质量比3～5∶1；7-ACA与抗氧化剂的质量比为45～70∶1；

(3)头孢替安盐酸盐的合成

将上述7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl进行酰化反应，于-30～-10℃反应1～2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；

其中，7-ACMT与碱的的质量比为1.5～4∶1；碱与含水溶剂的质量比为1∶10～15；7-ACMT与ATC.HCl的质量比为1∶0.6～1.5。

所述步骤(1)中的密闭容器为搪玻璃反应罐；

所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等；

所述步骤(1)中的氯化剂为二氯亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等；