[发明专利]氨基酸修饰的氨基葡萄糖及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基葡萄糖衍生物，特别涉及氨基酸修饰的氨基葡萄糖， 还涉及其制备方法和在医药方面的应用。

背景技术

糖尿病是因胰岛素分泌不足引起的以糖代谢紊乱、血糖过高为主要特征的 慢性疾病，是继心血管疾病和癌症之后危害人类健康的第三大疾病。据国际糖 尿病联盟最新数据显示，2007年全球约有2.46亿糖尿病患者，预计2025年将 达到3.8亿，即成年人口的7.1％，其中II型糖尿病患者约占90％。目前上市的 抗糖尿病药物类型很多，但都存在或重或轻的副作用，如：胰岛素类药物可能 引起低血糖、过敏反应、胰岛素抵抗等；磺酰脲类药物存在原发效应较差、易 继发性失效、有低血糖和体重增加的危险等缺点；双胍类药物可以引起乳酸中 毒、呕吐、腹泻等不良反应；阿卡波糖等α-葡萄糖苷酶抑制剂可能产生腹胀、 胃胀、上腹部灼痛、腹泻或便秘等胃肠道副反应；曲格列酮等噻唑烷二酮类药 物具有肝毒性。因此，发现和筛选具有新颖化学结构、高效低毒的糖尿病药物 是糖尿病防治工作中的重要任务。

D-氨基葡萄糖(即2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)作为甲壳素的最终降解产物，参 与构成人体组织和细胞膜，是蛋白多糖大分子制备的中间物质。其衍生物具有 多种重要的生物活性，在医药领域中有着广泛的应用前景。如：D-氨基葡萄糖 的盐类衍生物如D-氨基葡萄糖盐酸盐具有参与肝肾解毒、抗炎、护肝、抗菌等 药理活性，可治疗风湿性关节炎，而硫酸氨基葡萄糖可用于治疗和预防骨性关 节炎以及胃溃疡等疾病；D-氨基葡萄糖与金属铂的配位化合物具有抗癌活性； D-氨基葡萄糖的酰化衍生物如N-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖是生物细胞内许多 重要多糖的基本组成单位，是制备双歧因子的重要前体，临床上是治疗风湿性 及类风湿性关节炎的良好药物；D-氨基葡萄糖的磷酸酯类衍生物具有抗肿瘤、 抗病毒、抗菌和免疫调节等活性。

Doherty等(J.Am.Chem.Soc.，1953，75：3466-3468)利用氨基酸的苯甲氧甲酰 基衍生物在吡啶中与1，3，4，6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖作用，再经过脱乙酰作用以 及氢解作用制备了D-氨基葡萄糖的氨基酸衍生物，但其它类型的D-氨基葡萄糖 的氨基酸衍生物的报道很少，且迄今未见D-氨基葡萄糖的氨基酸衍生物具有抗 糖尿病活性的相关报道。

D-氨基葡萄糖分子含有4个羟基和1个氨基，其选择性保护产物1，3，4，6-四 -O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖是制备氨基葡萄糖衍生物的重要中间体。其制备方法 主要有三类：第一类是将D-氨基葡萄糖分子中的羟基和氨基用乙酰基同时进行 保护，再选择性地脱去氨基上的乙酰基，如鎓盐法等，但这类方法试剂昂贵、反 应条件苛刻、产率低；第二类是先保护氨基，再保护羟基，然后脱去氨基上的 保护基，如邻苯二甲酸酐法、对甲氧基苯甲醛法等，但这类方法反应步骤过长， 产率较低；第三类是在酸性条件下直接选择性将羟基用乙酰基保护，如乙酸酐- 硫酸法等。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种氨基酸修饰的氨基葡萄糖；目 的之二在于提供所述氨基酸修饰的氨基葡萄糖的制备方法；目的之三在于提供 所述氨基酸修饰的氨基葡萄糖在医药方面的应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

1、氨基酸修饰的氨基葡萄糖，具有通式I所示结构：

其中：R¹为H、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、-CH₂OC(CH₃)₃、 -CH(CH₃)O(CH₃)₃、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CH₂CO₂C(CH₃)₃或-CH₂CO₂C(CH₃)₃；R²为氨基保护基团；Ac表示乙酰基。

进一步，所述R¹为甲基、异丙基、异丁基或苄基；

进一步，所述R¹为异丙基；