[发明专利]具抗微生物活性的磺酰氯乙烯唑类化合物及制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型磺酰氯乙烯唑类化合物及其在药学上可接受的盐的制备、生物活性。本发明还涉及新型磺酰氯乙烯唑类化合物的医药用途。

背景技术

磺胺类药物是一类合成抗感染药物，主要是抑制细菌繁殖，一般无杀菌作用，抗菌谱较广，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性。但是随着磺胺类抗菌药物的普遍使用，已产生多种耐药菌株。因此近年来对磺胺类抗菌化合物的研究已着眼于引入其它的药效基团以提高抗菌活性。

唑类化合物是一类非常重要的氮芳杂环化合物，唑类化合物广泛出现在各种类型的药物中，显示出不同的药理活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗碳酸酐酶、抗HIV、抗环氧化酶、拮抗组胺受体等，其中很多唑类化合物已应用于临床。唑类化合物广泛用于医药领域是由于这类杂环结构含N杂原子，易在生物体内产生多种非共价键相互作用，如氢键、π-π作用或与Zn²⁺，Fe²⁺等金属离子配位从而抑制生物体内酶的活性等。唑类基团还是很多具有生物活性的分子的优良的生物电子等排体，如咪唑环是吡唑的生物等排体，苯并咪唑被用作DNA中的鸟嘌呤片段的生物等排体。唑类化合物作为抗菌、抗真菌药已有很多应用于临床，如氟康唑是临床使用的广谱、高效、低毒的抗真菌药。近几年，研究表明氯乙烯唑类化合物在抗菌、抗真菌活性方面表现出非常有价值的药理活性，且一些乙烯唑类化合物已经用于农用杀菌剂。

研究表明将唑环、磺酰胺结构作为药效团引入已用于临床的药物结构中，可提高其生物活性，增加与靶点的作用，改善其理化性质。所获得化合物活性明显优于原料药物。但是对于含唑环结构的的磺胺类化合物生物活性领域的研究还较少，这一领域还具有许多值得探索的空间。

鉴于此，本发明首次将对抗菌活性有重要作用的磺酰胺基团键链氯乙烯唑类化合物，发明了新型多靶点、高效、广谱抗微生物活性的磺酰氯乙烯唑类化合物及其在药学上可接受的盐。该类化合物有望发展成为具有广谱抗菌作用的抗感染药。

发明内容

本发明的目的是提供一类新结构的、具有高效抗微生物作用的磺酰氯乙烯唑类化合物：

式中Im¹和Im²分别为唑类基团，是1位取代的1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-苯基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团；

R是羟乙基、烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基、取代芳基团；

X是氯原子、溴原子；M是钠原子和钾原子；

Ar是苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽；

本发明的另一目的在于提供磺酰氯乙烯唑类化合物(I～X)在药学上可接受的盐的制备，如其盐酸盐、硝酸盐盐、醋酸盐的制备方法。

本发明的目的还在于提供磺酰氯乙烯唑类化合物(I～X)及其在药学上可接受的盐用于制备抗细菌、真菌等感染性疾病药物的用途。

本发明还提出了磺酰氯乙烯唑类化合物及其在药学上可接受的盐的合成方法，即以取代的芳香化合物、氯乙酰氯为起始原料合成中间体2-氯芳基乙酮，2-氯芳基乙酮再与一系列唑类化合物反应得到2-唑芳基乙酮，再与氯磺酸反应得到氯磺酰氯乙烯基唑类化合物，然后与一系列不同的氨水、伯胺、仲胺、唑类反应得磺酰氯乙烯唑类化合物，最后再将磺酰氯乙烯基唑类化合物转化成硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐。

本发明具体合成路线和方法如下：

(1)2-氯芳基乙酮化合物(XI)的合成

在无水三氯化铝催化条件下，芳环或者取代芳环与氯乙酰氯在有机溶剂中通过Friedel-Crafts酰基化反应，控温-50～100℃，反应4～12小时，反应结束后，采用柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制得2-氯芳基乙酮中间体。

(2)2-唑芳基乙酮化合物(XII)的合成

在有机溶剂中，投入唑类化合物和碱在常温反应0.5～2.5小时，再投入2-氯芳基乙酮(XI)，控温0～100℃，反应2～10小时，即制得2-唑芳基乙酮中间体(XII)。

(3)氯磺酰氯乙烯唑类化合物(I)的合成

在四氯化碳溶剂中，加入氯磺酸，分批投入2-唑芳基乙酮(XII)，先控温25～40℃，反应1～8小时，再升温到60～100℃，反应12～72小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制得氯磺酰氯乙烯唑类衍生物(I)。

(4)磺酰胺氯乙烯唑类化合物(II～VII)的制备