[发明专利]具抗微生物活性的磺酰氯乙烯唑类化合物及制备方法和医药用途

权利要求书

1.一类磺酰氯乙烯唑类化合物及其在药学领域可接受的盐，其特征在于化合物的通用分子式用(I～IV)表示：

式中Im¹和Im²分别为唑类基团，是1位取代的1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-苯基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团；

R是羟乙基、烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基、取代芳基团；

X是氯原子、溴原子；M是钠原子和钾原子；

Ar是苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽；

所述盐为盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐。

2.权利要求1所述的磺酰氯乙烯三唑类化合物的制备方法，其特征在于：以芳环或者取代芳环为起始原料经过一系列反应合成磺酰氯乙烯唑类化合物及其在药学上可接受的盐，包括如下步骤：

步骤一：通式(XI)所示结构的2-氯芳基乙酮中间体的制备

在无水三氯化铝催化条件下，芳环或者取代芳环与氯乙酰氯在有机溶剂中通过Friedel-Crafts酰基化反应，控温-50～100℃，反应4～12小时，反应结束后，采用柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备(XI)所示的2-氯芳基乙酮中间体。

芳环或者取代芳环是指下述化合物中的一种：苯及其取代苯、萘及其取代萘、蒽及其取代蒽；

有机溶剂是指下述有机物中的一种：氯仿、二氯甲烷、二硫化碳。

芳香化合物∶三氯化铝的摩尔比为1.0∶1.0～6.0。

步骤二：通式(XII)所示结构的2-唑芳基乙酮中间体的制备

在有机溶剂中，投入唑类化合物和碱常温反应0.5～2.5小时，再投入2-氯芳基乙酮，控温0～100℃，反应2～10小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、柱层析、重结晶、干燥等常规分离纯化手段，即制备通式(XII)所示的2-唑芳基乙酮中间体。

唑类化合物是指下述化合物中的一种：1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑。

所述的溶剂是指下述中的一种：乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。

所述碱是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠。

步骤三：通式(I)所示结构的氯磺酰氯乙烯唑类化合物的制备

在四氯化碳溶剂中，加入氯磺酸，分批投入2-唑芳基乙酮(XII)，先控温25～40℃，反应1～8小时，再升温到60～100℃，反应12～72小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式(I)氯磺酰氯乙烯唑类衍生物。

2-唑芳基乙酮∶氯磺酸的摩尔比为1.0∶4.0～8.0。

步骤四：通式(II～VII)所示结构的磺酰胺氯乙烯唑类化合物的制备

控制反应温度为室温至100℃，投入浓氨水、伯胺、唑类化合物、二乙醇胺分别与氯磺酰氯乙烯基唑类(I)反应2～72小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备对应的通式为(II～V)磺酰胺氯乙烯唑类衍生物。化合物(V)用卤化亚砜或卤化磷进行卤化制得磺酰胺氯乙烯唑(VI)，化合物(VI)与唑类化合物反应制得磺酰胺氯乙烯唑(VII)。

伯胺是指下述伯安化合物中的一种：羟乙基氨、烷基胺、芳烷基胺及取代芳烷基胺、芳胺及取代芳胺；

唑类化合物是指下述化合物中的一种：1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-苯基咪唑、苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、5，6-二甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑；

卤化亚砜是指氯化亚砜、溴化亚砜；

卤化磷是指三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷；

步骤五：通式(VIII～X)所示结构的磺酰氯乙烯唑类化合物的制备

控制反应温度为室温至100℃，氯磺酰氯乙烯基唑类(I)在1～5M氢氧化钠或1～5M氢氧化钾稀碱溶液中水解反应2～72小时，制得磺酰氯乙烯基唑类(VIII)；化合物(VIII)与2～10M氢氧化钠或氢氧化钾反应1～24小时制得磺酰氯乙烯基唑类(IX)。

磺酰氯乙烯基唑类(IX)的合成由下列方法之一制备

氯磺酰氯乙烯基唑类(I)与醇盐或酚盐反应；氯磺酰氯乙烯基唑类(I)在碱性条件下与醇或酚反应；磺酰氯乙烯基唑类(IX)与卤代物反应。

醇盐或酚盐是指醇钠、醇钾、酚钠、酚钾；

碱是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠；

卤代物是指烷基溴、芳烷基溴及取代芳烷基溴、芳烷基氯及取代芳烷基氯；

步骤六：通式(I～X)所示结构的磺酰氯乙烯唑类化合物盐酸盐的制备

I～X·nHCl

将上述步骤合成的磺酰氯乙烯唑类化合物(I～X)分别溶于乙醚或四氢呋喃中(磺酰氯乙烯唑类化合物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，可加入氯仿助溶)，缓慢滴加盐酸水溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥，即制备通式(I～X)磺酰氯乙烯唑类衍生物盐酸盐；

或将上述步骤合成的磺酰氯乙烯唑类化合物溶于有机溶剂中，室温搅拌，然后再加入过量的盐酸水溶液，控温0～50℃，反应1248小时，反应结束后，采用浓缩、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式(I～X)磺酰氯乙烯唑类衍生物盐酸盐。

n为0.5～5。

所述溶剂是指下述溶剂中的一种：氯仿、丙酮、甲醇、乙腈。

步骤七：通式(I～X)所示结构磺酰氯乙烯唑类化合物硝酸盐的制备

I～X·n HNO₃

按上述步骤六方法，以硝酸水溶液替代盐酸水溶液，即制备通式(I～X)磺酰氯乙烯唑类衍生物硝酸盐。

n为0.5～5。

步骤八：通式(I～X)所示结构的磺酰氯乙烯唑类化合物醋酸盐的制备

I～X·n HOAc

按上述步骤六方法，以醋酸水溶液替代盐酸水溶液，即制备通式(I～X)磺酰氯n为0.5～5。