[发明专利]含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的直肠给药组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有5-型磷酸二酯酶抑制剂的直肠给药组合物，以及该组合物在制备治疗勃起功能障碍、下尿路症状(特别是良性前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用。

背景技术

5-型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase Type 5，PDE-5)抑制剂(Phosphodiesterase 5inhibitor，PDE-5i)包括已批准上市的枸橼酸西地那非(sildenafil，万艾可，Viagra，辉瑞公司)、他达那非(tadalafil，希爱力，Cialis，礼来/ICOS公司)、盐酸伐地那非(vardenafil，艾力达，乐威壮，Levitra，拜耳公司/葛兰素史克公司)、尤地那非(udenafil，Zydena，Dong-A Pharmaceutical懂爱公司)等，其化学信息如下：

这些药物或其药用前体、活性代谢产物，和它们可药用的各种晶型及其盐、酯和水合物等，均具有几乎相同的药理作用：属于环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5-型磷酸二酯酶的选择性抑制剂。

阴茎的勃起是在外周和中枢神经系统联合作用下以阴茎海绵体平滑肌松弛和血管舒张为目的的血流动力学过程。在性和视觉的刺激下，海绵窦神经和内皮细胞释放一氧化氮(NO)，促使环磷酸鸟腺苷酸(cGMP)增多，使细胞内钙离子(Ca²⁺)水平下降，从而导致海绵体平滑肌细胞舒张，流入阴茎的血流增多，海绵窦扩张静脉的回流减少，阴茎勃起。PDE-5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型，主要存在于阴茎海绵体平滑肌、(肺)血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板，是阴茎中代谢cGMP的同功酶，促使cGMP降解为失活的GMP，终止阴茎勃起的过程，同时参与细胞间的信号传导、细胞内钙水平的调节、心血管的收缩。PDE-5抑制剂(PDE-5i)选择性地阻断cGMP的降解过程，促使cGMP水平升高和持续发挥作用，平滑肌松弛，增加海绵体动脉的最大血流速度和平均血流速度，增加血流量促使阴茎勃起。同理，PDE-5也大量存在于肺血管平滑肌，因此PDE-5i也可舒张肺动脉。至今，美国FDA批准西地那非、伐地那非、他达拉非治疗勃起功能障碍(Male Erectile Dysfunction，ED)，也批准西地那非治疗肺动脉高压(Revatio)。

近年来，深入的研究发现ED和下尿路症状(LUTS)之间关系密切。LUTS和ED均为老年男性的常见病和多发病，两种疾病对患者的生活质量常造成严重影响。流行病学研究发现，LUTS与ED间存在明显的关联性，LUTS尤其是LUTS的排尿症状、夜尿症状及个人困扰是ED发病的独立危险因素。基础研究证实，ED和LUTs的发生都与一氧化氮(NO)释放减少及内皮素(ET)的平滑肌收缩作用增强、Rho-激酶表达/活性增强、海绵体II型肌球蛋白(SMM)B亚型表达增强、海绵体平滑肌神经分布减少及自主神经兴奋性增强等因素有关，而LUTS患者夜尿增多不利于夜间阴茎勃起(NPT)也可能与ED发生有关，同时在前列腺和膀胱平滑肌细胞中发现了PDE-5受体的表达，提示PDE-5i治疗LUTs的可能。通过模拟良性前列腺增生(BPH)导致PBOO的动物模型观察了阴茎海绵体平滑肌的病理生理改变，发现其静息张力显著增强，并且舒张功能明显较正常海绵体平滑肌差。临床研究表明，对ED的治疗疗效越显著，其降低下尿路症状的效果也越明显；PDE-5i可在一定程度上持续性产生减轻LUTS的作用。针对LUTS或ED的治疗常可以相互影响，在使用西地那非治ED过程中患者伴随的LUTS可得到改善，使用5α-还原酶抑制剂非那雄胺治疗LUTS时可增加ED和射精障碍等性功能异常的发病风险，而应用α₁-肾上腺素受体拮抗剂时对性功能影响较小。所以LUTS的治疗应该以保持或改善勃起功能为目标。老年男性LUTS多由BPH引起，故针对该年龄段LUTS/ED患者的治疗应以BPH为主线、同时注意监测LUTS本身及其治疗药物对性功能的不良影响【Lowe FC.Treatmentof lowerurinary tractsymptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia：sexual function[J].BJU Int，2005，95(Suppl4)：12-18】。

现今，已上市的和专利(CN1272006C、CN1813757A、CN101143145A)中的5-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)的给药方法都仅限于口服(片剂、滴丸或咀嚼胶)，它们都有明显的局限：