[发明专利]一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨氯地平盐的制备方法，具体说是一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法。

背景技术

氨氯地平是大家所熟知的长效钙离子通道抑制剂，可以有效用于治疗心血管病，如心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、冠心病等。氨氯地平的结构式为：

氨氯地平具有一个手性中心，消旋氨氯地平是由等量的R-(+)-氨氯地平，S-(-)-氨氯地平混合组成；其药理学活性与其立体构象和盐的种类而有所不同；相对于外消旋的氨氯地平，S-(-)-氨氯地平具有更有效的药理活性；R-(+)-氨氯地平还显示出可以预防和治疗动脉粥样硬化，是平滑肌移行的有效抑制剂；由此需要一种将外消旋体拆分为纯的对映体的方法。

对于拆分氨氯地平的方法，报道了(a)分离非对映体氮化物酯的方法：J.E.Arrowsimth等人，J.Med.Chem.(1986)29，1696；(b)分离中间体的一种方法，使用辛克宁丁羧酸酯[EP 0,331,315]；(c)分离非对映体酰胺酯的一种方法，利用色谱[S.Goldman等人，J.Med.Chem.(1992)35，3341]；然而这些方法都被认为不适合工业应用。这三种方法所得的氨氯地平的结构式为：

在(a)方法中：R＝CH₂CH(OCH₃)Ph，X＝N₃；

在(b)方法中：R＝H，X＝N₃；

在(c)方法中：R＝CH₂CH₃，X＝(1S)-莰基(camphanoyl)胺。

而后陆续报道了一些工业应用性的改进技术：1994年，辉瑞研究发展公司发明了用酒石酸进行拆分左旋氨氯地平的方法(WO95/25722)，产品的光学纯度达到99％、收率也很高，但是该方法的局限是利用二甲亚砜作为溶剂，且只能得到左旋的氨氯地平，并且二甲亚砜的沸点和熔点都比较高，低于18℃就会凝固，从而给生产上带来很大不便。2003年，张喜田发明了利用酒石酸作为拆分试剂，氘代的二甲亚砜做为溶剂的拆分方法(CN1100038C)，可以同时得到氨氯地平的两个异构体，但该方法中的氘代二甲亚砜价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。Sepracor公司的专利(WO 03/035623)描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂拆分氨氯地平的方法，但是N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)的沸点164-166℃，沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。2003年，石家庄制药集团欧意药业有限公司发明的以酒石酸为拆分试剂，2-丁酮为溶剂，但是2-丁酮对眼、鼻、喉、粘膜具有刺激性。2005年，扬子江药业集团上海海尼药业有限公司发明的专利(CN 1915674A)利用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂拆分，得到R、S-氨氯地平，但是N-甲基吡咯烷酮对皮肤有刺激作用，而且其慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法适合工业化生产。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法具体步骤如下：

1)将(R，S)-氨氯地平和拆分剂O，O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；

2)然后通过碱处理步骤1)所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；

3)将碱处理后的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的S-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；

4)将步骤1)过滤后得到的母液浓缩至干后与对甲苯磺酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；也可以将母液浓干后再经过碱处理，然后再与对甲苯磺酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。