[发明专利]含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。

二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且更适合临床需要，例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。

头孢抗生素广泛应用于临床，已发展到第四代，目前已经上市的四代头孢抗生素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰。例如，硫酸头孢匹罗是第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，然而其对于临床分离菌株的效果不能令人满意，结构式如下：

由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大地影响了头孢类抗生素的抗菌疗效，影响了其在临床上的应用。因此迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。

3、发明内容

本发明的目的是提供一类含有吡啶鎓离子的头孢菌素衍生物。

本发明的另一目的是提供包含本发明的头孢菌素衍生物的药物组合物和制剂。

本发明的还一目的是提供本发明的头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

本发明提供了新的头孢菌素化合物，技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹和R²分别独立的为氢原子或氨基保护基；

X为CR⁷或N，其中R⁷为氢原子、氟原子或氯原子；

R³为氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基可以进一步被羧基、羟基或卤素原子取代；

R⁴、R⁵、R⁶分别独立的为氢原子，羧基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，卤素原子，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基，-SR⁸，-NHR⁸，-NHCOR⁸，-NHSO₂R⁸或-NHSOR⁸，其中R⁸为C_1-6烷基，芳基、芳基C_1-6烷基或杂环基，

所述C_1-6烷基或C_2-6烯基可以被取代基Q取代，Q选自羧基、羟基、氨甲酰基、氨基磺酰基、杂环基或卤素原子，所述Q中的杂环基可以进一步被取代基W取代，W选自羧基、氨基、羟基或卤素原子；

n为1或2。

优选的化合物为：

其中：R¹和R²分别独立的为氢原子；

X为CR⁷或N，其中R⁷为氢原子；

R³为氢原子或C_1-4烷基，所述C_1-4烷基可以进一步被羧基取代；