[发明专利]二硫戊环化合物用于皮肤光防护的用途；新型二硫戊环化合物；含有它们的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的特定二硫戊环化合物在治疗或预防由氧化应力 诱发的，尤其是由太阳辐射引起的失调症的领域中有用的组合物中的用 途，并涉及含有它们的组合物。

背景技术

皮肤是我们身体的最靠外器官，因此是环境应力因素(最特别以阳 光的紫外线辐射UVB和UVA为代表)的最初靶点。具体而言，急性或 慢性日光暴露已知诱发对身体的有害生物和临床效应。

已经广泛研究了由UV-A或UV-B的慢性暴露(反复照射)或极性 暴露(强照射)引起的皮肤损伤；尤其已知的是：

-具有最高能波长的UV-B射线(290-300纳米；总UV的5％)最 尤其通过作用于DNA而影响表皮细胞(角质形成细胞)；

-穿透更深的UV-A射线(320-400纳米；总UV的95％)到达真皮 细胞，如成纤维细胞并经由自由基的生成而间接发生作用；

-此外，长期紫外线辐射暴露具有刺激胶原酶，特别是1型基质金 属蛋白酶(MMP-1)的表达的作用。

在细胞和分子层面上，UVB和UVA辐射的影响诱发各种反应，包 括直接和间接诱发DNA损伤。

在DNA损伤的直接诱发中，一些是紫外辐射特有的，例如嘧啶二 聚体和6，4光生成。在通过专门酶系统修复(核苷酸切除修复NER或全 面切除修复GER)过程中发生误差的情况下，它们可能是造成突变的原 因，突变本身是造成皮肤癌发展的肿瘤过程的起因。此外，在衍生自这 些肿瘤的细胞中，发现日光紫外线影响特有的突变的极高发生率。这些 DNA损伤也是诱发表皮中的特有细胞(“晒伤细胞”)形成的细胞凋亡 过程的起因。也要指出，紫外线在细胞层面上对反应性氧类物质的生成 负责，反应性氧类物质本身是许多生物效应(如氧化性DNA损伤(8- 氧代鸟嘌呤)的诱发或许多基因的诱发)的起因。

最后，除了主要在两类主要皮肤细胞类型(即形成分层和分化表皮 的角质形成细胞和负责真皮细胞外基质的合成和再生的成纤维细胞)上 描述的效应外，紫外射线也对具有抗原递呈免疫功能的朗格汉斯细胞具 有影响。

紫外射线对皮肤的有害作用(红斑、光致癌、光老化、光免疫抑制 等)由紫外射线对某些细胞发色团(如DNA)的直接作用以及由间接作 用诱发。具体而言，紫外射线传输的能量能够借助涉及内源性光敏剂(如 核黄素、胆红素、浅黑素和卟啉衍生物)的光敏反应引发活性氧类物质 (AOS)，例如单态氧和过氧化物阴离子的形成。单态氧和过氧化物阴 离子发生一系列反应，导致生成其它AOS，如过氧化氢和羟基。由此生 成的AOS破坏DNA、细胞膜和某些蛋白质(酶、转录因子等)。

细胞具有酶促抗氧化防御(Cu-Zn和Mn过氧化物岐化酶、过氧化 氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)和非酶抗氧化防御(维生素E和C、硫 醇，包括谷胱甘肽、β-胡萝卜素、痕量元素等)，它们的作用是维持细 胞内氧化还原电位，但在强氧化应力的情况下，这种防御能力可能超负 荷。

三肽谷胱甘肽(γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酸或GSH)是最广泛 出现的并富含低分子量非蛋白质硫醇。大部分细胞内GSH以还原形式 (GSH)存在。谷胱甘肽二硫化物(GSSG)构成总GSH的少于0.5％。 在大多数动物细胞中，GSH的浓度为1至10mM，而在血浆中为大约 0.5至10μM。位于半胱氨酸残基上的硫醇官能赋予其在氧化还原代谢 现象中主导的氧化还原电位(大约-230mV)。其还原和亲核性质在防 止脂肪、蛋白质和核酸的氧化受损中起到主要作用。在氧化应力的情况 下，其保护和解毒作用主要来自其作为谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽 -S-转移酶的辅酶的功能。其也与抗氧化保护系统的其它组分，如维生素 C、维生素E和过氧化物岐化酶发生协同相互作用。

谷胱甘肽含量的降低因此影响氧化还原细胞平衡。尤其已知的是， 紫外射线暴露造成细胞内GSH含量的耗减，由此提高细胞对氧化应力 的敏感性。

可以使用防晒剂保护皮肤免受紫外线辐射的有害影响。这些产品含 有在有害波长到达皮肤并损伤皮肤之前吸收该波长由此防止紫外射线 暴露的急性和慢性效应的分子。

但是，防晒剂没有全面作用。尽管不存在能够完全吸收有害波长 (UVB、UVA和长UVA)的防晒剂，但以诱发内源性抗氧化防御系统 为基础的光防护策略提供有利的前景。