[发明专利]与白蛋白样物质相连的新GLP-1类似物

说明书

本申请是申请号为200480037741.1、申请日为2004年12月17日、发明名称为“白蛋白样物质相连的新GLP-1类似物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新颖的GLP-1化合物、包含这些化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗与糖尿病相关的疾病的用途。

背景技术

糖尿病是一种利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢障碍。所有人中约5％患有糖尿病并且该障碍接近流行性比例。自从20世纪20年代引进胰岛素以来，人们持续努力以改善对糖尿病的治疗。

一种预期在糖尿病治疗中将变得十分重要的肽是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。人GLP-1是源于尤其在远端回肠、胰腺和脑中的L-细胞中合成的前胰高血糖素原的37个氨基酸残基肽。GLP-1是一种在葡萄糖代谢和胃肠分泌以及新陈代谢中具有调节功能的重要的胃肠激素。GLP-1以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌、刺激胰岛素生物合成、促进β-细胞救援(cell rescue)、减少胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄取。人GLP-1水解为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)-酰胺，两者都是促胰岛素肽。可用一个简单的体系来描述该肽的片段和类似物。因此，例如，[Gly⁸]GLP-1(7-37)指通过用甘氨酸取代位置8中天然出现的氨基酸残基(丙氨酸)在形式上源于GLP-1(7-37)的GLP-1(7-37)类似物。类似地，(N^ε34-十四烷酰)[Lys³⁴]GLP-1(7-37)指其中在位置34的Lys残基的ε-氨基已经十四烷酰化的GLP-1(7-37)。PCT公开WO 98/08871和WO 99/43706公开了GLP-1类似物的具有亲脂性取代基的稳定衍生物。这些GLP-1类似物的稳定衍生物与相应的GLP-1类似物相比具有延长的作用曲线(profile)。

在最近十年里已从毒蜥蜴(钝尾毒蜥(Heloderma suspectum)和珠毒蜥(Heloderma horridum))的毒液中分离出许多肽。Exendin-4是一种从钝尾毒蜥毒液中分离的39个氨基酸残基肽，并且该肽与GLP-1(7-37)在重叠区具有52％的同源性。Exendin-4是一种有效的GLP-1受体激动剂，已经显示当将其注射入狗时该受体激动剂能刺激胰岛素释放并随之降低血糖水平。Exendin-4(1-39)、其某些片段、其类似物及其衍生物是有效的促胰岛素试剂。最重要的是Exendin-4(1-39)、其促胰岛素片段、其促胰岛素类似物及其促胰岛素衍生物。

包括Exendin化合物的一系列GLP-1化合物已经得以合成和研究，特别是研究了其血浆半衰期。低血浆半衰期可能是由于对肽酶(主要是二肽基氨肽酶IV)的化学稳定性及肾清除率引起的。然而，促胰岛素肽的这些变体迄今还未显示出超过对每日一次施用给患者的产物足够的延长效果。需要第二代GLP-1化合物，所述的这种化合物可以每周只施用于患者一次或以更少的频率施用。

US 6,329,336公开了将高活性的GLP-1肽注射入血浆中，在血浆中该肽将与血液组分如血清白蛋白发生化学反应。

WO 02/46227公开了GLP-1化合物和人血清白蛋白的融合蛋白。

WO 2003/103572公开了GLP-1类似物和血液组分的缀合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供包括连接至在人血浆中具有长半衰期的蛋白的Exendin肽的GLP-1类似物，从而便于对患者进行每周一次的治疗。提供较小倾向聚集的GLP-1肽也是本发明的目的，聚集是与胰高血糖素样肽相关的熟知问题。较小倾向聚集有利于经济的生产过程以及能使得该化合物能通过医疗输注泵施用。

定义

在本说明书中，下面术语具有表明的意义：

如在此使用的术语“多肽”和“肽”指由至少五个经肽键连接的组成氨基酸组成的化合物。组成氨基酸可来自由遗传密码编码的氨基酸并且它们可以是不是由遗传密码编码的天然氨基酸以及合成氨基酸。不由遗传密码编码的天然氨基酸是如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成氨基酸包括通过化学合成制造的氨基酸，即由遗传密码编码的氨基酸的D-异构体例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、Abu(α-氨基丁酸)、Tle(叔丁基甘氨酸)、β-丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。