[发明专利]制备喜树碱衍生物及其新中间体和化合物的方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及制备诸如依立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan) 的喜树碱衍生物及其新中间体和相关化合物的新方法。

相关技术的描述

喜树碱1是五环生物碱，其在20世纪60年代早期由Wall等人从 中国树木喜树(Camptotheca acuminate)(Nyssaceae，珙桐科)中分离出。 由于其令人印象深刻的抗多种肿瘤活性，该化合物作为潜在的癌症化 学治疗剂立即受到关注。但是，喜树碱作为抗癌剂的缺点在于其在水 中的溶解性差。为了解决溶解性问题，通过内酯环的水解合成了钠盐。 该钠盐与闭环的内酯形式形成平衡。以其钠盐的形式，喜树碱用于临 床试验并最初观察到了有前景的活性。但是严重的副作用和药物相关 的毒性最终导致临床计划的中止。

喜树碱1

受到挑战性的结构及其非常令人感兴趣的生物活性的激励，喜树 碱的合成方法被开发出来。在半合成和全合成化学方案中，人们认识 到内酯环和C20(S)-构型对良好的生物活性具有特殊重要性。相反， 在A-环和B-环内的修饰，特别是在C9、C10和C11位的修饰是允许 的并形成改进的类似物。

已将第二代喜树碱衍生物进行了优化，以便改善水溶性以促进静 脉内给药。不同公司和机构的多种方案的亮点是依立替康2和托泊替 康3(这两种化合物已成功地用在临床实践中)，以及SN-384、依喜替 康(exatecan)5、脂质体勒托替康(liposomal lurtotecan)6(OSI-211)和 CKD-6027(这些化合物处于临床开发的后期)。这些化合物的化学结 构显示于图1A和1B。

依立替康2在Yakult Honsha被发现，1994年首先在日本 被批准用于肺、宫颈和卵巢癌。现在由Pharmacia在美 国以及Aventis在欧洲上市。依立替康2是前 药，在体内被羧酸酯酶、特别是hCE-2裂解以释放活性代谢物SN-384。 上述某些化合物的中间体为10-羟基喜树碱，其可以如美国专利 4,473,692所述进行制备。根据该专利，可以选择将喜树碱的N1-氧化 物中间体经UV照射以制备10-羟基喜树碱。

由于这类化合物显示有前途的生物活性，以及由于这类化合物成 功的医学应用，本领域亟需新改进的合成方法制备这类化合物。本发 明致力于这种需要并提供如在此阐明的另外相关的优点。

发明概述

简单地说，本发明涉及制备诸如依立替康和托泊替康的喜树碱衍 生物及其新中间体和相关化合物的改进方法。

在一种实施方式中，提供了在喜树碱衍生物的A环的C10位上引 入羟基的方法，包括将式I化合物暴露于氧化条件从而提供式II化合 物：

其中R¹和R²相同或不同，各自独立地为氢、羟基或有机基团。

在上述特定的实施方式中，在一步氧化中，1，2，6，7-四氢喜树碱转 化成10-羟基喜树碱。

在另一实施方式中，提供了甲硅烷基化喜树碱衍生物的N1位的 方法，包括将式IIa化合物置于甲硅烷基化条件下从而得到式IIIa化合 物。

其中，R¹和R²相同或不同，各自独立地为氢、羟基或有机基团， R³为氢或羟基保护基，R⁵为甲硅烷基，其中式IIIa化合物与平衡离子 缔合。

在上述特定的实施方式中，甲硅烷基化试剂为叔丁基二甲基甲硅 烷基三氟甲磺酸酯。

而在另一实施方式中，提供了将喜树碱衍生物的B环的C7位烷 基化的方法，包括将式IIIa化合物暴露于烷基化条件，接着是氧化条 件，以提供式IV化合物

其中，R1和R2相同或不同，各自独立地为氢、羟基或有机基团， R³为氢或羟基保护基，R⁴为烷基，R⁵为甲硅烷基，其中式IIIa化合物 与平衡离子缔合。

在上述特定的实施方式中，制备了7-乙基-10-羟基喜树碱，其进 一步被转化成依立替康。

在另一实施方式中，本发明提供了一种方法，其包括将式III化合 物暴露于甲硅烷基化条件以提供式V化合物