[发明专利]制备喜树碱衍生物及其新中间体和化合物的方法

权利要求书

1.方法，包括将式II化合物暴露于甲酰化条件，以提供式VII化 合物

其中，R¹和R²相同或不同，各自独立地为氢、羟基或有机基团。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述有机基团为烷基、烯基、 炔基、烷氧基、酰基、甲酰基、芳基、杂芳基或杂环。

3.如前述任一权利要求所述的方法，其中R¹和R²连同它们连接 的原子一起形成杂环。

4.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述杂环为取代的杂 环。

5.如前述任一权利要求所述的方法，其中使以下化合物

暴露于甲酰化条件下以提供以下化合物

6.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述甲酰化包括在伯胺 或仲胺存在下以甲醛处理式II化合物。

7.方法，包括使式VII化合物暴露于还原胺化条件，以提供式 VIII化合物

其中，R¹和R²相同或不同，各自独立地为氢、羟基或有机基团。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机基团为烷基、烯基、 炔基、烷氧基、酰基、甲酰基、芳基、杂芳基或杂环。

9.如权利要求7-8中任一权利要求所述的方法，其中R¹和R²连 同它们连接的原子一起形成杂环。

10.如权利要求7-9中任一权利要求所述的方法，其中所述杂环 为取代的杂环。

11.如权利要求7-10中任一权利要求所述的方法，其中使以下化 合物

暴露于还原胺化条件，以提供以下化合物

12.以10-羟基喜树碱作为起始物制备7-乙基-10-羟基喜树碱或其 立体异构体或其盐的方法，包括：

使10-羟基喜树碱暴露于甲硅烷基化条件，以提供10-羟基-N-甲硅 烷基喜树碱中间体；

在醚类溶剂存在下，使所述10-羟基-N-甲硅烷基化的中间体与乙 基镁卤化物反应，以提供7-乙基-10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱中间体； 以及

将所述7-乙基-10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱中间体置于氧化条件下 来除去甲硅烷基，以提供7-乙基-10-羟基喜树碱。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述甲硅烷基化条件包括叔 丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。

14.如权利要求12-13中任一权利要求所述的方法，其中所述氧 化条件包括氧气。

15.制备依立替康的方法，包括：

催化氢化喜树碱，以提供1，2，6，7-四氢喜树碱；

氧化1，2，6，7-四氢喜树碱，以提供10-羟基喜树碱；

以甲硅烷基化剂处理10-羟基喜树碱以在N1位引入甲硅烷基，从 而提供10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱；

使10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱与乙基镁卤化物反应，以提供7-乙 基-10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱；

氧化7-乙基-10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱，以除去所述甲硅烷基； 以及

使7-乙基-10-羟基-N-甲硅烷基喜树碱与哌啶子基哌啶氨基甲酰氯 反应，以提供依立替康。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述氧化1，2，6，7-四氢喜树 碱的步骤包括在质子酸存在下以二乙酸钯或乙酸铅(IV)处理1，2，6，7-四 氢喜树碱。