[发明专利]一种提纯奥利司他的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的提纯方法，具体来说，本发明涉及一种制备高质量奥利司他的方法及其工艺。

背景技术

奥利司他(Orlistat)是链霉菌属的天然产物Lipstatin(利普司他汀)经氢化后的衍生物，化学名为S-2-甲酰胺基-4-甲基戍酸(S-)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-乙氧基]甲基}十二烷酯。奥利司他为瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司研发的减肥药，它是长效和强效的特异性胃肠道脂肪抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

国内外对于奥利司他的制备和提纯的研究已经比较多。在发酵方面，早在1986年美国专利就公开了用色谱法浓缩和纯化得到奥利司他的方法，即将发酵物lipstatin用溶媒浸泡后浓缩，再上柱洗脱、浓缩，之后经氢化后用庚烷结晶；中国专利(公开号：CN1266058A，2000年9月13日公开)公开的方法是将发酵后的lipstatin用庚烷和含水乙酸萃取，氢化后并用己烷和庚烷来结晶得到奥利司他；中国专利《一种提纯奥利司他的方法》(公开号：CN1763021A，2006年4月26日公开)公开的提纯奥利司他方法，包括先用中等极性的溶媒溶解样品，过滤、去杂质、结晶，再用非极性溶媒进行重溶解、重结晶，以达到提纯的目的。虽然这些公开的纯化奥利司他的方法比较简单，但是仅仅只能获得一般药用标准的奥利司他，远远不能满足ICH(The International Conference on Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use；中文名称为“人用药品注册技术要求国际协调会”)的杂质要求。即使通过重复结晶，虽然可能会使质量接近或者达到要求，但是势必会带来溶解用量增大、收率偏低、环境污染等问题，从而造成成本大大增加，失去发酵的成本竞争优势。

在全合成方面，中国专利(公开号：CN1319596A，2001年10月31日公开)公开了一种对映体有选择性的生产δ-内酯的方法，该专利提供的合成路线有十二步反应，提高了成产成本，而且试剂成本也较高，经济实用性较低；另一篇专利《一种奥利司他的制备方法》(公开号：CN1765892A，2006年5月3日公开)则缩短了合成步骤，经保护羟基、还原及成环总共八步反应得到目标产物，该方法通过烯醇硅醚与月桂醛在几种手性催化剂作用下，直接缩合得手性羟基十六酮酸酯。虽然专利CN1765892A较专利CN1319596A缩短了反应步骤和降低了成本，但全合成相比较发酵来说，没有成本竞争优势。

随着制药、生物化工等行业的迅速发展，制备型液相色谱分离技术得到越来越广泛的开发和应用，已成为分离和纯化复杂混合物的重要方法，尤其适用于天然产物的分离。动态轴向压缩(DAC)法具有多方面的优越性，因而得到了更为深入的研究和发展。动态轴向压缩柱的核心技术是通过活塞的上下运动来装柱、维持柱压和卸柱，活塞周边配备了特殊设计的密封圈能容许活塞上下自由滑动，同进又能保持高的密封压。活塞运动和压力维持靠的是液压，液压动力比轴向压缩柱的弹簧动力更稳定，更均匀。这些技术使得它具有成本低、寿命长、柱效高、对称性和重复性好的特点，可以装填直径范围大(50～1000mm)，且保持与分析柱相当的分离效果。在DAC技术开发方面，美国Varian(Hatch R G，Fan C.USP 5667675，1997；Varian Inc.http://ansysinc.com/products/consum/Iccolumns/hardware/dynhw.html，2003-08-11)、法国Novasep(Hwuck W，Marks H.FRP 2823134，2002-10-11；Novasep Inc.

http://www.novasep.com/what/hypersep.html，2003-07-22)、丹麦Dan-Process(Dan-Process Inc.http://www.dan-process.dk/column.html，200-11-02)和欧洲YMC(YMC Inc.