[发明专利]一种头孢美唑钠前体脂质体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂，尤其是涉及头孢美唑钠前体脂质体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢美唑钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-[(氰甲基)硫]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，结构式为：

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。

目前上市的头孢美唑钠为无菌粉针剂，稳定性差，对温度和光的不稳定，复溶后出现混浊现象，而且需阴凉处保存。

中国专利CN101332188A公开了一种采用超微粉碎技术制备头孢美唑钠无菌粉末的方法，将头孢美唑钠经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为1250-2500目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点，在水溶液中同样会很快水解氧化，并没有改变稳定性差的问题。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。

发明内容

针对目前的头孢美唑钠溶液稳定性差的问题，本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠前体脂质体制剂，其不仅具有良好的制剂稳定性，而且在冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。

本发明的目的还在于提供一种头孢美唑钠前体脂质体制剂的制备方法，以获得本发明所述的脂质体制剂，优于现有技术的产品。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种头孢美唑钠前体脂质体制剂，其特征在于按重量份计算，由如下组分制成：头孢美唑钠1份，脂质体载体3～15份，支持剂2～10份，其中，所述的脂质体载体为多烯磷脂酰胆碱、胆固醇和油酸，并且多烯磷脂酰胆碱∶胆固醇∶油酸按重量比为(4～20)∶(1～5)∶1。

进一步地，作为优选，本发明上述所述的头孢美唑钠前体脂质体制剂，其中，多烯磷脂酰胆碱∶胆固醇∶油酸按重量比为(5～16)∶(1.5～4)∶1。

本发明上述所述的头孢美唑钠前体脂质体制剂，其中，所述的支持剂，可以选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、水解明胶中的一种或多种；作为本发明最优选的，其中所述的支持剂为氯化钠、甘氨酸、甘露醇三者的混合物，三者重量比为1∶2∶2。

作为本发明另一发明目的，还提供一种制备上述所述的头孢美唑钠前体脂质体制剂的方法，其包括如下步骤：

(1)将多烯磷脂酰胆碱、胆固醇、油酸溶于有机溶剂中，除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，制成空白脂质体混悬液；

(3)将头孢美唑钠溶于水，加入空白脂质体混悬液中，再加入支持剂，得头孢美唑钠脂质体溶液；

(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，制得头孢美唑钠前体脂质体，在无菌条件下分装；或将上述溶液灌装于西林瓶中，冷冻干燥，制得头孢美唑钠脂质体制剂。

作为优选地，上述所述的制备头孢美唑钠前体脂质体制剂的方法，其包括如下步骤：

(1)将多烯磷脂酰胆碱、胆固醇、油酸溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将头孢美唑钠溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50-60℃搅拌30-60分钟，再加入支持剂，搅拌溶解，冷却到室温，得头孢美唑钠脂质体溶液；