[发明专利]一种1,4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体，特别是涉及一种用于抗病毒药物阿昔洛韦、 盐酸伐昔洛韦系列的中间体——1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法。

背景技术

阿昔洛韦(式1所示)和盐酸伐昔洛韦(式2所示)为取代鸟嘌呤类的抗 病毒药物，因其可有效的治疗疱疹等而广泛使用。其中盐酸伐昔洛韦作为药剂 在人体内可自动转化为阿昔洛韦。文献Zou R，Robins MJ.，Can.J.Chem. 1987，65：1436-1437；文献Schaeff.HJ.DE.2539963，1976.03.18；文献Jerzy B， Bozenna G.，Nucl.& Nucle.1989，8(4)：529-536；文献Robins MJ.，Haifield PW.，Can. J.Chem.1982，60：547-553以及文献Beauchamp LM，Doimatch BL，Schaeffer HJ， et al，J.Med.Chem.，1985，28：982-987都报道了阿昔洛韦的合成方法。在这些方法 中，阿昔洛韦的化学合成路线是将母环鸟嘌呤基团与侧链2-氧杂-1，4-丁二 醇基团直接连接而得，具体的反应是将母环、侧链两个基团的保护形式即双乙 酰鸟嘌呤和1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷(式5所示)为主原料在酸性催化 剂作用下缩合。因此，1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷是阿昔洛韦合成中的一 个关键中间体，其纯度及含量成为阿昔洛韦合成的成本控制因素。该化合物可 由1，3-二氧五环(式3所示)和醋酸酐(式4所示)为原料，经催化剂开环 缩合反应而得。

该反应的催化剂属于酸性催化剂，可以是无机强酸如硫酸(H₂SO₄)、硝酸 (HNO₃)、盐酸(HCl)、磷酸(H₃PO₄)等，也可以是有机酸如乙基磺酸、对甲苯磺酸 等。此外路易斯酸如无水氯化锌(ZnCl₂)、无水氯化铝(AlCl₃)、无水氯化锡(SnCl₄) 等也可用作该反应的催化剂。该反应是均相反应，反应收率较高。一般情况下， 粗品纯度为75～80％左右，经精馏之后纯度可达95％以上，可直接用作阿昔洛韦 的合成。但是这些催化剂存在一些问题，主要表现为：

1.虽然无机酸的价格低廉，且表现出较好的催化效果，但该工艺要求设备耐酸， 而且因有潜在的混料危险而易发生过热、炭化、甚至是爆炸，并且硫酸产生 的副产物较多，不易精制提纯。此外，反应后的废液处理复杂，成本高，不 利于环保。

2.对甲苯磺酸、乙基磺酸作为有机强酸是浓硫酸的有效替代物，可高效的催化 诸多缩合反应。但由于本反应在后处理过程需要经过高真空减压蒸馏，催化 剂本身在产物粗品中有相当的溶解度而带入精馏塔，精馏过程中残留于釜底 再沸器可析出、炭化严重而影响正常生产过程。

3.无水氯化锌催化工艺后处理复杂，通常用水洗去盐，有机溶剂萃取溶解于水 的部分产物，污水，因带有锌离子而不能直接排放，环保处理过程极其复杂 而导致成本过高。

多聚磷酸及其有机酯类衍生物是一类温和、吸水性强、选择性强的有机反 应催化剂，通常用于环缩合，特别是用于邻位取代芳环或杂环的化合物合成。 目前已经报道了多聚磷酸在药物中间体及其它化工产品生产中的专利，例如在 专利CN200510042732，CN200810040907，CN01112659，CN02151169， CN200610019149，CN200510022580，CN200510061134等报道了多聚磷酸 作为新型催化剂提高了诸如酯化反应、环缩合反应等方面的反应收率。但现有 公开发表的文献均未涉及到本发明的目标产物及开环O-酰化反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种重要的抗病毒药物阿昔洛韦及其衍生物盐酸伐昔 洛韦的重要中间体——如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方 法，选用多聚磷酸及其有机酯类衍生物作开环缩合的催化剂。

本发明采用的技术方案是：

一种如式5所示的1，4-二乙酰氧基-2-氧杂丁烷的合成方法，所述的方 法为：