[发明专利]丹参注射液中的化合物及其在心血管疾病治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种从丹参或丹参注射液中提取的新的酚酸类化合物，本发明还涉及这一新化合物的制备方法及其在制备治疗心血管疾病药物和丹参注射液质量控制中的用途。

背景技术

丹参注射液是中药材丹参经过现代工艺提取加工而成，用于心脑血管疾病预防和治疗，主要应用于活血化瘀，通脉养心，冠心病胸闷和心绞痛，临床应用已有20余年，其中的活性成分主要为以丹参素、丹酚酸B为主的酚酸类化合物，目前尚有大量有效成分未被发现。

国内已有66个厂家拥有丹参注射液的药品批准文号，制备方法均参照部颁标准WS₃-B-3766-98-2004，其含测指标和鉴别指标均只有原儿茶醛一种有效成分，显然不能满足提高中药注射液治疗标准的要求。

发明内容

为了全面提高丹参注射剂的安全性、有效性和质量可控性，深入研究其活性物质基础，经过大量的实验研究，利用现代分离提取技术和结构确定手段，在丹参制剂中发现了一种新的丹酚酸类化合物，药理研究表明化合物有很好的心肌保护活性和明显的抗氧化活性。由于该新化合物与已发现的丹酚酸A、丹酚酸B等酚酸类结构相近，故将该化合物命名为丹酚酸M，其结构式为式A所示：

式A

丹酚酸M化学名称为：

3-(3，4-dihydroxyphenyl)-2-(3-(3-(3，4-dihydroxyphenyl)-2，7-dihydroxy-2，3-dihydrobenzofuran-4-yl)acryloyloxy)propanoic acid；

(3-(3，4-二羟基苯基)-2-(3-(3-(3，4-二羟基苯基(-2，7-二羟基-2，3-二氢苯并呋喃-4-)丙烯酰氧基)-丙酸。

丹酚酸M：淡黄色粉末，高分辨质谱HR-ESI-MS给出分子量为510.1053，分子式为C₂₆H₂₂O₁₁

UV吸收光谱λmax(MeOH)nm(logε)：324(3.2)，290(3.16)，旋光[α]₂₅^D＝8(MeOH，1mg/ml)；

红外光谱IR(KBr)，Vmax/cm^-1：3387，1696，1612，1518，1448，1265，1172，1072。

ESI-MS显示准分子离子峰为m/z 509[M-H]^-，表明该化合物分子量为510，多级质谱碎片离子峰主要有m/z 311[M-H-198]^-，表明该化合物含有(3，4-二羟基)乳酸(丹参素)结构片段；

核磁共振氢谱显示共有10个不饱和质子信号和5个饱和质子信号，其中δ7.53和δ6.20(J＝16.0Hz)为一对双键质子信号。三个芳香质子δ6.45(bs)、δ6.87(d，J＝8.0Hz)、δ6.50(m，J＝8.0Hz)和另三个芳香质子δ6.70(bs)、δ6.73(d，J＝8.0Hz)以及δ6.49(dd，J＝8.0，1.5Hz)分别属于两个ABX耦合系统，两个芳香质子信号δ7.15和δ6.82(J＝8.0Hz)属于AB偶合系统。信号δ3.05(dd，J＝14.5，4.0Hz)、δ2.94(dd，J＝14.5，4.0Hz)以及δ5.09(dd，J＝4.0Hz)构成OCHCH₂片段。信号δ4.38(bs)和δ5.65(bs)构成OCHCH片段，其中，信号δ5.65对应的碳信号为δ108.3，推测该碳信号为半缩醛或缩醛。利用DMSO-d₆作为核磁共振溶剂，观察到羟基质子信号δ7.47(bs)与该碳上质子信号δ5.65的¹H-¹H COSY相关，证实了为半缩醛结构。

利用2D-NMR(¹H-¹H COSY、HMQC、HMBC)，鉴定了该化合物的平面结构，并归属了所有碳氢信号。查阅了国内外相关文献后确定该化合物为未见文献报道的新骨架化合物。

氢谱和碳谱数据归属如下：

丹酚酸M氢谱和碳谱数据(CD₃OD)，单位δ：ppm

本发明提供的该化合物的制备方法为：

丹参药材加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩。乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，蒸馏水稀释，过制备液相分离、纯化，冷冻干燥后得到淡黄色粉末，即为该化合物。