[发明专利]甲灭酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲灭酸的合成方法。

背景技术

甲灭酸(2-[(2，3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸)是一种非甾体抗炎药，常用来缓解 短期中度疼痛，如肌肉痛、头痛、牙痛等(H.G.Brittain，“Analytical profiles of Drug substances and Excipients，”PP 179-211，Academic Press，New York，2002)。另外，甲 灭酸还是合成吖啶类抗疟药和抗癌药的前体(S.Girault，P.Grellier，A.Bercibar and L.Maes，J.Med.Chem.，43，2646-2654)。

Girisha等(H.R.Girisha et.al.Journal of Chemical Research，2006，342-344) 介绍了一种合成甲灭酸的方法。该方法中所用的碱为醋酸钠，催化剂为醋酸铜，价格都 比较昂贵，因此生产成本高。而且，主要反应物2，3-二甲基苯胺的摩尔数为邻氯苯甲 酸的两倍，原料浪费严重，并且该合成方法中也未提及粗产物的提纯方法，目标产物纯 度低，不适合工业化生产。

也有制备甲灭酸的文献中报道，采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以 及苯、甲苯、二甲苯、三甲苯等有机溶剂，并采用季铵盐类的相转移催化剂，不仅增加 了生产成本，而上述有机溶剂的使用对环境造成很大的污染，对操作人员也会造成一定 伤害，操作安全性低，环境不友好。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，提供一种生产成本低，反应 原料利用充分，产物纯度高，环境污染小，操作安全性高，环境友好且适于工业化生产 的甲灭酸的合成方法。

本发明所述的甲灭酸，其结构如下图所示：

其合成路线如下图所示：

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种甲灭酸的合成方法，其特征在 于：合成步骤如下：

(1)向反应容器中加入邻卤苯甲酸，2，3-二甲基苯胺，缚酸剂，催化剂和水，混 合均匀，加热到90～120℃，搅拌反应15～24h；2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比 为0.8～1.5∶1，催化剂与邻卤苯甲酸的摩尔比为0.03～0.12∶1，缚酸剂与邻卤苯甲酸的重 量比为0.7～1.0∶1，水与邻卤苯甲酸的重量比为2～5∶1；

(2)然后上述的反应混合物加水稀释，用盐酸酸化，酸化至PH＝2～3，酸化后冷 却至室温，然后过滤，并用温水洗涤，得到甲灭酸粗品；

(3)将甲灭酸粗品加入到反应容器中，然后加入有机溶剂进行重结晶，过滤，然 后将过滤所得的固体再次溶解在有机溶剂中再次重结晶，过滤、干燥得到目标产物。

上述步骤(1)所述的邻卤苯甲酸优选为邻氯苯甲酸。

上述步骤(1)所述的缚酸剂优选为碳酸钠或碳酸钾。

上述步骤(1)所述的催化剂优选为无水硫酸铜或铜粉。

上述步骤(1)所述的加热温度优选为100～120℃，进一步优选为100～110℃。

上述步骤(2)所述的温水温度优选为35～50℃，进一步优选为35～40℃。

上述步骤(3)中的有机溶剂优选为二甲基甲酰胺或乙酸。

本发明的优点：1.本发明采用价格便宜的碳酸钠、碳酸钾作为缚酸剂，采用价格便 宜的无水硫酸铜、铜粉作为催化剂，而非采用价格相对较高的季胺盐类相转移催化剂， 因此，降低了生产成本；同时反应的主要原料2，3-二甲基苯胺与邻卤苯甲酸的摩尔比为 0.8～1.5∶1，能充分利用原料，物料不浪费。2.本发明甲灭酸的合成方法，制备过程采用 水作为反应溶剂，而非采用二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺，以及苯、甲苯、 二甲苯、三甲苯等有机溶剂，不仅有效的降低了生产成本，而且对环境污染小，对操作 人员伤害作用也小，操作安全性高，环境友好。3.本发明甲灭酸的合成方法，目标产物 产率高，工艺步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，无需复杂的提纯工序，适于工业 化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例1