[发明专利]一种帕潘立酮中间体的化学合成方法

说明书

(一)所属技术领域

本发明涉及一种帕潘立酮中间体——9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基 -4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，特别是环境友好，收率 高的合成方法。

(二)背景技术

9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是合成新 型抗精神病药物帕潘立酮的重要中间体，现有的合成方法主要有：(1) 合成路线一是在专利US5158952中报道的由3-苄氧基-2-氨基吡啶、α- 乙酰-γ-丁内酯为原料在三氯氧磷的作用下，以甲苯作溶剂，一步法合 成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，其两步总 收率为62.3％；(2)合成路线二是专利WO2008024415中报道的，先将 3-苄基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯在催化剂的作用下环合，再用氯 代试剂进行氯代，两步的产率分别为90％和68％。无论是一步法步骤简 化还是分步进行以求提高产率，均需用到大量的三氯氧磷，使其在生 产过程中均产生了大量磷污染。同时，在后处理中需用大量的碱进行 中和，不但缺乏原子经济性，更产生大量的粘稠状磷酸盐固体，降低 了产率。众所周知，有机磷污染是一个日益严重的问题，科技工作者 也正在努力寻求可以替代磷试剂用于传统反应的方法，因而探求更为 环境友好的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮合 成方法已成为目前的研究重点。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、反应收率高、 环境友好的、具有较好推广应用前景的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基 -4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的合成方法。

本发明在前述文献报道路线二的基础上，改用双(三氯甲基)碳 酸酯(BTC)替代三氯氧磷，在催化剂的作用下与9-羟基-3-(2-氯乙基)-2- 甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮进行氯代反应，从源头上革除了磷污 染源，反应过程中只产生二氧化碳和氯化氢，并且氯化氢可通过两级 降膜吸收制备稀盐酸用于其他合成用途，因而环境相对友好。

为实现本发明目的，本发明采用技术方案如下：

一种帕潘立酮中间体——如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2- 甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法：如式(II)所示的9- 苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲 基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50-90℃反应 2～4小时，反应完毕，反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基 -3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂为下列化 合物之一或两种以上任意组合的混合物：N，N-二甲基甲酰胺(III)、N- 甲酰基吗啉(IV)、N-甲基-N-甲酰基苯胺(V)，N-甲酰基苯骈三氮唑(VI) 或N-甲酰基-3-甲基苯骈吡唑(VII)，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲 基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料 物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0。

本发明的反应过程推荐以TLC跟踪反应，检测反应终点。

进一步，本发明推荐的合成方法步骤如下：如式(II)所示的9- 苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于 有机溶剂A中，在50-90℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机 溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2～4小时，反应完毕反应液 经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡 啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述的有机溶剂A与有机溶剂B相同，所述的有 机溶剂A和有机溶剂B为下列之一：甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢 呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷等，优选为2-甲基四 氢呋喃或甲苯。这里所说的有机溶剂A与有机溶剂B只是指反应过程中 不同步骤中的有机溶剂，在本发明中有机溶剂A、有机溶剂B推荐取相 同的有机溶剂。