[发明专利]合成7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮的方法及其在合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐以及其水合物中的应用 

根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定， 或称为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮，其与可药用酸的加成盐以及其水合物。 

背景技术

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。 

在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。 

该专利的说明书描述了从式(III)的化合物开始来合成伊伐布雷定： 

并且参照文献J.Med.Chem 1990，Vol.33(5)，1496-1504来制备该化合物。 

该文献中描述的制备式(III)化合物的合成路线采用式(I)化合物的烷基化反应： 

在上述文献中描述了通过使用从(3，4-二甲氧基苯基)乙酸制得的中间体N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺来制备式(I)化合物。将得到的苯基乙酰胺在盐酸的存在下在乙酸中进行环化得到式(I)的化合物，以(3，4-二甲氧基苯基)乙酸计，总收率为58％。 

鉴于伊伐布雷定及其盐的工业价值，非常需要寻找一种有效的、能够以极佳的收率获得式(I)的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮的方法。 

发明内容

申请人现已出人意料地发现，通过采用特定的操作条件，可以在工业规模以高于92％的收率获得化学纯度大于99.5％的式(I)的化合物。 

更具体地讲，本发明涉及合成式(I)化合物的方法： 

其特征在于，将式(IV)的(3，4-二甲氧基苯基)乙酸： 

转化成式(V)化合物： 

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 

将其在酸性介质中进行环化反应，在分离后得到式(I)化合物。 

在本发明的一个优选实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过如下方法进行：首先将式(IV)化合物在有机溶剂中转化成式(VI)化合物： 

其中X表示卤原子或OCOR₃基团，其中R₃是直链或支链的(C₁-C₆)烷基、苯基、苄基或咪唑基， 

然后将式(VI)化合物与式(VII)化合物在碱的存在下在有机溶剂中进行缩合反应： 

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 

以生成式(V)的化合物： 

在本发明的另一个优选的实施方案中，式(IV)化合物向式(V)化合物的转化通过与式(VII)化合物： 

其中，基团R₁和R₂可以相同或不同，表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，或者与携带它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环庚烷环， 

在偶联剂的存在下在有机溶剂中反应来进行， 

以生成式(V)的化合物：