[发明专利]三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药品生产领域，具体的，本发明涉及一类新的三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用，所述的三肽硼酸(酯)类化合物具有很好的蛋白酶体抑制活性，可用于各种基因疾病，如恶性肿瘤、多种神经系统变性疾病、肌肉恶病质、糖尿病等疾病的治疗。

背景技术

2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布，将本年度的诺贝尔化学奖授予以色列科学家Aaron Ciechanover，Avram Hershko和美国科学家IrwinRose，因为他们共同发现了泛素(ubiquitin)-蛋白酶体(proteasome)(以下简称UPP)调节的蛋白降解过程。这说明泛素-蛋白酶体降解蛋白质这一途径在生命领域具有非凡的意义。

泛素(简称Ub)是一个由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链，分子量约为8.5kD。很多分子、生物化学、细胞、遗传和临床研究表明，泛素-蛋白酶体降解蛋白质这一过程对很多生理过程的调控以及人类许多重要疾病的发展过程都起到非常重要的作用。近期发现，这一过程还对神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer’disease，AD)、帕金森病(Parkinson’disease，PD)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’disease，HD)、皮质-纹状体-脊髓变性病(Creutzfeld-Jacob disease，CJD)以及糖尿病的发病都有很大的影响。

已经知道，蛋白酶体能调控参与细胞周期控制的蛋白质的水平，如作用于G1期和有丝分裂期的周期素、cdk抑制剂、肿瘤抑制因子蛋白及其它调控蛋白。目前已证实UPP依赖的蛋白降解途径在控制细胞繁殖和细胞死亡方面起着重要的作用，而且这一途径还对神经系统退行性疾病如PD、AD等有重大的影响。使用新的抑制剂将会揭示泛素蛋白酶体更多新的未知功能。

目前已发现的蛋白酶体抑制剂可分为肽类和非肽类两类。肽类抑制剂通常是由短肽及其C末端连接的各种药效团构成。其中，药效团与蛋白酶体上起催化作用的氨基酸残基(主要是N端苏氨酸上的羟基)反应生成可逆或不可逆的共价复合物，而肽链的其它部分则选择性地与亚基活性部位的其余残基结合。目前，主要的药效团有醛基(肽醛类)、乙烯基砜、硼酸(肽硼酸类)以及α’，β’-环氧化酮等。

与肽醛类抑制剂相比，肽硼酸类抑制剂更具有成药性，因为这类化合物的药效团硼酸基或硼酸酯基的稳定性和选择性比醛基好，而且硼类物质的毒性非常低，它们可以最终降解为环境友好的硼酸。例如，PS341，英文名Bortezomib或VELCADE，中文名硼替佐米，又称为万珂，其结构为：

是一种二肽硼酸类抑制剂，由美国千年制药公司(MillenniumPharmaceuticals)开发的新型抗肿瘤药物，已在美国、欧盟和我国上市，主要用于治疗至少接受过二种以上疗法的多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)。该药是目前全球唯一批准用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂，它能克服传统抗癌药物的耐受性，为多发性骨髓瘤的治疗带来希望。

USP5,780,454公开了新的硼酸酯类化合物P-AA¹-AA¹-AA³-B(Z¹)(Z²)，其中包括三肽硼酸酯类化合物，但仅公开了少量三肽类化合物，而且所述三肽的结构只有两类：L-Leu-L-Leu-L-Leu或L-Leu-L-Nal-L-Leu；该专利提供的数据表明，其中二肽类化合物的活性优于三肽类化合物。

另据美国专利(5,693,617)报道，三肽醛类化合物是一类活性很好的蛋白酶体抑制剂。但是这类抑制剂由于其药效团为醛基，使得它们的选择性和稳定性都非常差。

在此基础上，本发明人通过研究发现一类新的三肽的硼酸(酯)类化合物具有更好的蛋白酶体抑制活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的、具有下述通式(I)结构的三肽硼酸(酯)类化合物：

其中，R₁、R₂和R₃各自独立的为L-氨基酸侧链，E为H或2，3-蒎烷二醇酯基。其中所述的氨基酸为α-氨基酸，优选所述的氨基酸是天然氨基酸。