[发明专利]一种黄豆甙元衍生物及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种修饰的天然药物化合物及其修饰方法，确切地说是一种黄豆甙元衍生物及其制备方法。

二、背景技术

异黄酮类化合物黄豆甙元(Daidzein，7，4′-二羟基异黄酮)又名大豆甙元，主要存在于豆科植物中，如葛根和大豆。黄豆甙元在常温下为白色粉末，无味，无毒，不溶于水，在醇和酮类溶剂中具有一定的溶解度。

黄豆甙元的结构式如下：

大量药理学实验研究结果表明，黄豆甙元具有多种药理作用，对多种疾病具有预防和治疗的作用，如：

(1)能特异性地抑制蛋白酪氨酸激酶(TPK)的活性，提高人体解毒酶的活性，有效地防治乳腺癌、子宫癌、肠癌、白血病、前列腺癌等。

(2)黄豆甙元可以降低体内胆固醇和脂肪量，预防高血压、高血脂、动脉粥状硬化、冠心病等，并能增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，对心脏病有良好的预防效果。

(3)黄豆甙元的双酚结构与人体分泌的雌激素十分接近，具有弱雌激素活性；同时由于与雌激素竞争结合雌激素受体，对雌激素具有拮抗作用，进而对雌激素分泌失常带来的疾病具有治疗作用，如更年期综合症、骨质疏松、血脂升高、子宫内膜炎等。

(4)具有较强的抗氧化作用，能抑制或清除体内活性氧化自由基，延缓机体的衰老，改善妇女皮肤，增强美容效果并能加强对糖尿病及其他并发症、肾肝疾病、牙周炎等疾病的预防和治疗功效。

虽然黄豆甙元具有广泛的药理作用，但由于异黄酮结构的属性，其脂溶性和水溶性较差，生物利用度低，显效时间慢，从而限制了其在药物制剂、营养保健品及其他方面的应用。为了克服黄豆甙元的上述缺陷，有人用药剂学的方法改善其溶解度，但效果不明显；目前采用的普遍方法是对其进行分子结构修饰，主要是通过酯化、醚化、酰基化等衍生化反应改变其理化性质，提高其溶解性。黄豆甙元分子中4位和7位酚羟基是整个结构的活性基团，因此国内外文献报道的结构改造多为改变4’位、7位取代基以改善其溶解度或增强疗效。

尽管已用多种方法对黄豆甙元进行了一系列衍生化结构改造，并能在一定程度上提高其水溶性，但各自仍存在着问题，需要进一步研究改进。

三、发明内容

本发明旨在提供一种经化学修饰的黄豆甙元即黄豆甙元衍生物，所要解决的技术问题是提高其水溶性。

本发明所称的黄豆甙元衍生物是一种前药化合物，在生理条件下释放出母体药物-黄豆甙元，并通过共价结合的方式提高其水溶性，本衍生物有以下化学结构式：

式中：

R₁和R₂至少一个为含1～3个碳原子的羰基：

在同一化合物中，当R₁和R₂同为羰基时，R₁和R₂可以是相同的基团，也可以是不同的基团；当其中之一为羰基时，另一为氢原子。

R₃和R₄选自含1-4个N原子的烃基，氨基、氨基衍生物、脲基、胍基、氨基酸(谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L-多巴、乙酰半胱氨酸、牛磺酸(Tau)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe))。

在同一化合物中，R₃和R₄可以是相同的基团，也可以是不相同的基团。

本发明包含上述化合物的有机酸盐和无机酸盐，如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐等，以及金属盐，如钠，钾盐等。

本发明所述的化合物的制备方法步骤如下：

(1)酰基化黄豆甙元：在无水有机溶剂体系中将黄豆甙元与酰化试剂反应，接入酰基化基团，形成在人体内易于水解的桥接基团。反应过程中需加入缚酸剂，加速酰化反应的速度，并使生成的酸不至影响反应进行。

(2)酰基化的黄豆甙元在有机溶剂体系中，在相转移催化剂和碘的作用下与含N化合物反应，形成共价方式结合的水溶性黄豆甙元前药。

本衍生物的制备方法以黄豆甙元为原料，包括酰基化反应、合成反应以及分离和纯化，其特征是所述的酰基化反应是黄豆甙元与酰化试剂在无水溶剂中有缚酸剂存在条件下于0～5℃反应1～2小时，然后于室温条件下继续反应2小时，分离、纯化得到中间体；所述的合成反应是上述中间体与R₃和/或R₄在有机溶剂中有相转移催化剂和碘存在条件下于室温下反应12小时，分离得到目标产物。