[发明专利]艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及艾拉莫德的衍生化合物、及其制备方法和它在药物中的应用。

背景技术

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，分子结构式如下：

分子式C₁₇H₁₄N₂O₆S，分子量374.4。

艾拉莫德是一种新的选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用，对治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎具有优异的疗效，也可以缓解肌肉、软组织的损伤而引起的疼痛及关节疼痛等，它不仅能选择性抑制环氧化酶-2，而且能调节T-细胞，可抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生，具有自身免疫调节作用，疗效确切，副作用小，起效迅速，且对其它药物治疗无效的患者有效。

日本特开2001-240540的特许公报公开了艾拉莫德的化合物结构、制法和用途；中国专利申请公开号CN1931159A公开了一种微粉化的艾拉莫德及其制备方法，以期望通过使艾拉莫德微粒化来改善它的口服制剂溶出度和生物利用度；中国专利申请公开号CN1944420A公开了一种艾拉莫德的结晶形态及其组合物；中国专利申请公开号CN101095671A公开了一种艾拉莫德口服双层控释制剂；中国专利申请公开号CN1531925A公开了一种制备古拉替莫(艾拉莫德)固体制剂的工艺及其固体制剂；中国专利申请公开号CN1462748A提供了艾拉莫德的一种制备方法；中国专利申请公开号CN1451373A提供了涉及艾拉莫德片剂及其制备方法。

艾拉莫德作为新型高效的非甾体抗炎药物也存在不足：一是艾拉莫德难溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的难不溶性，导致含有艾拉莫德的制剂组合物中，其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的溶出和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的质轻、易产生静电作用，导致艾拉莫德化合物(原料药)会聚集成棉絮状，缺乏脆性，难于粉碎，流动性很差，在制剂制备中难以和药用辅料混合均匀，对艾拉莫德的制剂制备和质量的提高带来很大困难，也不利于工业大生产的需要；三是艾拉莫德的稳定性较差，会发生降解作用，这会给药物制剂的储存和质量安全性带来隐患。

为了生产药物制剂，常常有利地采用含有酸基或碱基的特定盐形式的药物活性化合物，它们具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行为、更好的稳定性或通常更好的性能曲线。使用特定盐，还可对活性化合物或药物制剂的制备有利，或者对符合药物监管当局的要求有利。

因此，在不改变艾拉莫德化合物的药理性质的前提下，改善艾拉莫德的水溶解性、流动性、易于粉碎性、稳定性等是十分重要的和有意义的。

发明内容

发明人经过实验发现，艾拉莫德的磺酰胺基团上的氢元素具电离倾向，易于与碱性物质成盐，这给提高艾拉莫德化合物的水溶性带来可能。然而，在考虑改善水溶解性时，也要考虑到不能改变和破坏艾拉莫德的药理作用，而且要对人体安全无毒，还要考虑到所成盐化合物应当具有良好的稳定性，以方便于艾拉莫德的衍生物盐作为药物活性成分应用于药物制剂。

基于以上考虑和要求，本发明人通过实验和筛选，得到艾拉莫德的衍生物，取得了满意的效果。

本发明提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物和溶剂化物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

本发明提供了一种具有通式(I)的化合物、其水合物及溶剂化物：

式中M是碱金属、碱土金属或铵，例如钠、铵、镁、钙等，即M＝Na，NH₄，1/2Mg或者1/2Ca。特别地，优选M为Na或NH₄，即艾拉莫德的钠盐、艾拉莫德的铵盐。

其中，艾拉莫德钠的结构式如下：

化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺钠盐；

艾拉莫德铵的结构式如下：

化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺铵盐；

艾拉莫德镁的结构式如下：