[发明专利]一种新的非布司他重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的非布司他重要中间体2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，属于化工制药领域。

背景技术

2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是抗高尿酸血症药非布司他(Febuxostat)合成过程中的重要中间体，其结构式如下式(4)所示：

式(4)

JP11060552报道了式I化合物合成方法，以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，在多聚磷酸中与2-氯乙酰乙酸乙酯进行Hantzch反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，然后与乌洛托品在多聚磷酸中反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后与溴代异丁烷缩合后，醛基经与盐酸羟胺肟化脱水反应得到I。反应式如下：

该合成路线所提供的制备方法中，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的收率较低，仅为46％，因此使制备成本增加；并且在制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的两步反应中均使用了多聚磷酸，在后处理中会产生大量的三废物质。

Heterocycle，1998，47(2)：857报道了式(4)化合物的合成方法，以对硝基苯氰为原料与氰化钾在DMSO中反应生成1，3-二氰基苯酚，然后与溴代异丁烷缩合，再先后与硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式(4)。反应式如下：

该合成路线所提供的制备方法中，3-氰基-4-异丁氧基苯硫酰胺的收率比较低，仅为30％，主要原因，是2，3位上的两个氰基活性相差不大，导致2，4位都会和硫代乙酰胺反应，而使反应收率降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，克服了现有技术中反应收率低，成本高，环境危害大的缺陷，而本发明所用原料来源广泛，易于制备，并且反应条件温和，易于操作，生产成本较低，适合于工业化生产。

Heterocycle，1998，47(2)：857报道了式(4)化合物的合成方法，先氰基化，异丁基化，然后硫代，最后环合得到化合物(4)。这个工艺中最关键的步骤在于硫代过程中，对位的氰基和硫代乙酰胺反应，但是由于邻位的氰基活性与对位的氰基活性相差不大，导致有部分的邻位氰基也参加反应，从而导致生成杂质II：

为了避免杂质II的生成，本申请发明人考虑用对硝基苯腈先和硫代乙酰胺反应，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯反应，最后再和氰化钾反应，生成化合物I，从而避免杂质II的生成。

本发明提供2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。包括以下步骤：

以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)为原料，在二甲基亚砜存在的条件下，氰基化和异丁基化生成化合物(4)。

式(3)                            式(4)

在如上所述制备2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，所用的氰基化试剂选自氰化钾，氰化钠，氰化亚铜，氰化锌，但优选于氰化钾作为氰基化试剂，反应温度80-120℃，反应时间为1～5小时。

在如上所述的方法中，所用的异丁基化试剂选自溴代异丁烷，氯代异丁烷，碘代异丁烷，但优选于溴代异丁烷。

所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，氰基化试剂，异丁基化试剂，碳酸钾摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.5～1；其中优选为1∶1.5∶2∶0.55。

如上所述制备2-[3-氰基-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，二甲基亚砜W(g)∶V(ml)为1∶5～20；其中优选为1∶15。

在如上所述的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)可由对硝基苯硫酰胺式(2)在乙醇的存在下与2-氯-乙酰乙酸乙酯在回流温度下反应得到。

式(2)                        式(3)

推荐采用的操作为：取对硝基苯硫酰胺加入至乙醇中，然后加入2-氯-乙酰乙酸乙酯，搅拌下升温至回流，反应完毕，冷至室温，过滤，得白色固体2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。