[发明专利]新型Exendin变体及其缀合物

说明书

技术领域

本发明涉及新型的Exendin变体及其与聚合物相缀合的缀合物，含有它们的药物组合物以及它们在降低血糖、尤其是治疗II型糖尿病中的用途。

背景技术

随着经济社会的发展、人口平均寿命的延长和生活方式的变化，糖尿病已经成为世界各国主要的卫生保健问题。无论在发达国家或是发展中国家，糖尿病的发病率都在急剧上升。2007年全球约有2.46亿糖尿病患者，全球范围内每10秒钟就有一个糖尿病患者死亡，预计到2025年全世界糖尿病患者将达到3.33亿。我国已成为糖尿病发病的“重灾区”，目前有糖尿病患者4000万，糖尿病的发病率约为5％，是全球糖尿病第二大国(第一为印度)。糖尿病患者分为两种，一是胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)。其中，II型糖尿病占糖尿病患者的90％以上。II型糖尿病特点是胰岛素分泌或作用失调及β-细胞功能障碍，致使脂肪、碳水化合物以及蛋白质代谢紊乱，造成慢性血糖过高，最终导致各种微血管、大血管及各种脏器并发症出现。如今，控制糖尿病的药物有2类：1)促胰岛素分泌类，如磺酰脲类，氯茴苯酸类，二肽基肽酶抑制剂，GLP-1类似物；2)非胰岛素促分泌药物，如胰岛素，α-葡萄糖苷酶抑制剂，双胍类，噻唑烷二酮类，胰岛素类似物等。目前，临床上使用较多的传统糖尿病治疗药物对II型糖尿病患者皆无能为力，不能遏制胰脏β-细胞的不断进行性的恶化，不能降低血液中糖化血红蛋白(HbA1c)水平，也不能阻止糖尿病的并发症如心脏病、肾衰竭，且都伴随着不同程度的毒副作用。因此，需要研究新的II型糖尿病治疗药物。

1985年发现了一种肠激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-36)-NH₂)，其是进食后由胰高糖素原基因表达，主要在肠道黏膜L-细胞分泌的一种产物，它能刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素(J Med Chem，47，4128-4134，2004)，对稳定血糖水平有重要作用。外源给予GLP-1能使II型糖尿病患者的血糖水平正常化(Diabetes Care，15，270-276，1992；Lancet，359，824-830，2002；Endoer.Rev，16，390-410，1996；Diabetologia，28，565-573，1985)。GLP-1具有下列功能：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β-细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β-细胞的增殖和分化，抑制β-细胞凋亡从而增加胰岛β-细胞数量；抑制胰高血糖素的分泌；增加周边细胞胰岛素受体的敏感性；降低HbA1c；抑制食欲及摄食；延缓胃内容物排空(Diabetic Med，18，144-149，2001；Diabetes，51，1443-1452，2002；Diabetologia，45，1263-1273，2002；Diabetes，50，525-529，2001；Diabetes，50，725，2001；Diabetes，52，365-371，2003；Recent Prog.Hormne Res.56，377-399，2001；Disbetologia，39，1546-1553，1996；Am.J.Physicl Endocrinol.Metab，281，E242-247，2001；U.S.patent 477967，478017，478425；Diabetes Care，22，403-408，1999；J.Clin.Endocrinology and Metabolism，88，3082-3089，2003；Diabetes，44，1295，1995)。但GLP-1在体内很容易被二肽基肽酶(DPPIV)降解，半衰期不足2分钟，几乎不能成为有效的抗糖尿病药物。