[发明专利]新型Exendin变体及其缀合物

权利要求书

1.一种Exendin变体，其具有与野生型序列相比有一个或多个残基被半胱氨酸置换的氨基酸序列，优选具有与Exendin-4序列His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：1)或Exendin-3序列

His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-I le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：2)或者其相似序列相比有一个或多个残基被半胱氨酸置换的氨基酸序列。

2.权利要求1的Exendin变体，其中氨基酸置换位于C端。

3.权利要求1的Exendin变体，其在选自下述的一个或多个位点具有半胱氨酸置换：SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中第20位Arg(精氨酸)、25位Trp(色氨酸)、35位Ala(丙氨酸)、39位Ser(丝氨酸)，或者其他位点。

4.权利要求1-3中任一项的Exendin变体，其中还包含一个或更多个进一步的氨基酸修饰。

5.权利要求1的Exendin变体，其具有选自下述的氨基酸序列：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO：3)；

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Cys-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：4)；

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Cys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：5)；或

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Cys-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：6)。

6.一种缀合物，其中包含权利要求1-5中任一项的Exendin变体，以及与之相缀合的一个或多个聚合物基团。

7.权利要求6的缀合物，其中一个或多个聚合物基团缀合在所述Exendin变体的半胱氨酸残基上。

8.权利要求6或7的缀合物，其中所述一个或多个聚合物基团各自独立地选自天然或合成聚合物，例如多糖或聚亚烷基二醇，优选聚乙二醇，或者其衍生物。

9.权利要求8的缀合物，其中所述一个或多个聚合物基团相同或不同，并且是聚乙二醇基团，其分子量范围为2000道尔顿至50000道尔顿，优选5000至20000道尔顿。

10.权利要求8的缀合物，其中具有如下结构：

其中在式中，Exendin代表权利要求1-5中任一项定义的Exendin变体，Y为H或RPEG-X-，并且每个X和Z各自独立为连接基，每个R各自独立地选自烷基、环烷基、烯基或芳基。