[发明专利]具有多巴胺D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的具有D₂和5-HT_2a双重活性的N-芳基哌嗪类化合物，以及含有这类化合物的药物组合物及其在治疗精神类疾病中的用途。

背景技术

精神类疾病是一种神经系统紊乱性疾病，其主要类型为精神分裂症。精神分裂症的临床表现可分为阳性症状和阴性症状两种。阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂等，阴性症状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的经典抗精神病药，如奋乃静、氟哌啶醇等对精神分裂症阳性症状的疗效优于阴性症状，他们作用的机理是对多巴胺D₂受体有强力作用，但对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性，导致锥体外系不良反应。因而寻找一类既能改善精神病患者的阳性症状又能改善阴性症状的精神病药物是药学领域的主要研究方向。

目前上市的非经典抗精神病药物，如奥氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、阿立哌唑等可以选择性阻断脑内多巴胺传导通路，以及阻断或部分阻断5-羟色胺受体，包括5-HT_2a、5-HT_2c、5-HT_1a受体，即非经典抗精神病药是D₂/5HT_2a双重抑制剂，因而可以改善阴性症状，且减少了锥体外系症状等副作用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

n为1-6的整数，

R₁、R₂选自H、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，

R₃选自H、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，

A选自下列结构：

上述通式中，n优选为2-4的整数；R₁、R₂优选为卤素，最优选为氯；R₃优选为H。

上述化合物也可用药学上可接受的盐的形式使用，这些盐包括无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐选自但并非限定以下种类：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；有机酸盐选自但并非限定以下种类：马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

上述化合物的制备通法如下：

1)在碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应得式(IV)化合物

2)在碱存在下，式(IV)化合物与式(V)化合物反应得式I化合物

其中，A、R₁、R₂、R₃、n如式(I)中所定义。上述反应都在碱存在下进行，所用碱选自有机碱或无机碱，优选无机碱，选自但并非限定以下种类：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，更优选碳酸钾。

制备上述化合物所需用到的中间体大多市场上可购得，其余需自制的中间体在实施例中阐述。

本发明公开的化合物对D₂和5HT_2a具有双重作用，因而可做为治疗抗精神病的潜在药物。

具体实施方式

将以下列实施例更好地阐述本发明，但本发明不局限于下列实施例。

实施例1

3-[2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

将N-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.6g、2mmol)、3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.5g、2.2mmol)和碳酸钾(0.91g、6.6mmol)和DMF(10ml)投入到反应瓶中，于100℃搅拌反应4小时。将反应液放冷后倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干燥，柱层析纯化得标题化合物：0.33g。

ESI-MS(m/z)：422.36(M+H)，

¹H NMR(CDCl₃，400M)δ：1.85-1.97(m，4H)，2.30(s，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.75-2.87(m，8H)，3.09(t，4H)，3.93(t，2H)，6.95(m，1H)，7.13(m，2H)

实施例2