[发明专利]十四肽生长抑素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体地说，本发明是一种十四肽生长 抑素的制备方法。

背景技术

十四肽生长抑素是有十四个氨基酸残基组成的、具有生物活性的多 肽氨基酸产品。适用于急性胃溃疡出血，糜烂和出血性胃炎所致的出血、 严重急性食道静脉曲张出血、胰胆和胃肠娄及急性胰腺炎的治疗以及胰 脉术后并发症的预防。

十四肽生长抑素具有以下的结构式和结构简式：

中国专利申请第03128951.7号(申请日2003年05月29日，公开 日2004年12月08日)公开了一种生长抑素多肽的合成方法，该合成 方法将Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，逐个接 上氨基酸，用切肽试剂(TFA/EDT/H₂O/TIS)进行切肽，加入乙醚沉淀粗 肽，在pH7.0-10.0，于15-35℃下，通空气氧化，用C18柱进行分离纯 化。

但目前尚没有发现专门用于提高十四肽生长抑素收率的制备方法 的文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种十四肽生长抑素的制备方法。

为了实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种十四肽生长抑素的制备方法，采用以下步骤：

步骤A.分别制备中间体a、中间体b和中间体c；

Z-Phe-Phe-Trp-OH    中间体b

在中间体a的制备中，采用DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2， 3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，

在中间体b的制备中，采用DCC作为缩合剂；

步骤B.中间体b，中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂进行 缩合，得到下述的中间体d：

步骤C.中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，- 苯并三嗪-4-酮作为缩合剂进行缩合得到十四肽生长抑素。如式1所示。

                                         式1

在本发明中，具体采用以下方法制备中间体a：采用DMF，DCC及 3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下， 控制反应温度-20～30℃，反应0.5～8小时。反应完成后，加固体NaOH或 10％～30％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体a。如式2所示。

式2

在本发明中，具体采用以下方法制备中间体b：采用DCC，乙酸乙 酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在0～40℃，反应0.5～8小时，反 应完成后，加固体NaOH或10％～30％的液体NaOH进行皂化反应，得 到中间体b。如式3所示。

Z-Phe-Phe-OH+Trp-OMe----------------------------

Z-Phe-Phe-Trp-OH                    中间体b

                                             式3

在本发明中，具体采用以下方法制备中间体c：采用DMF，DCM 或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在0～30℃，反应0.5～8小时，以下述两种 化合物进行缩合反应，得中间体c。如式4所示。

                                         式4

在本发明中，具体采用以下方法制备中间体d：中间体b和中间体 c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂；在DMF，DPPA，二氧六环和DCM 存在的条件下反应，反应温度为-20～40℃之间，反应2～40小时，-10～30 ℃结晶，得中间体d。