[发明专利]酒石酸伐仑克林多晶形体的制备

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月19日申请的美国临时申请号61/128073的优先权，并将该文献全文加入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及一种新型无定形的酒石酸伐仑克林和三种新型的酒石酸伐仑克林晶形(晶形D，晶形E及晶形F)和其制备工艺，以及含上述酒石酸伐仑克林晶形和无定形物的药物制剂及其在治疗上的应用。

背景技术

酒石酸伐仑克林化学名为5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸伐仑克林盐，具有如下所示的化学结构：

酒石酸伐仑克林及其酸加成盐在美国专利U.S.6,410,500或(国际专利WO 99/35131)中已公开。

石酸伐仑克林及其酸加成盐作为药物用于预防或治疗以下疾病：炎症性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克罗恩病)，肠易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，腹腔浇道，血管收缩，焦虑症，恐慌症，抑郁症，双相情感障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩侧索硬化症(肌萎缩侧索硬化症)，认知功能障碍，高血压，暴食症，厌食症，肥胖，心律失常，胃酸高分泌，溃疡，嗜铬细胞瘤，渐进性核上性麻痹，化学依赖性和成瘾(例如，依赖于，或上瘾的尼古丁(和/或烟草制品)，酒精，苯巴比妥，阿片类药物或可卡因)，头痛，偏头痛，中风，脑外伤(损伤)，强迫症(强迫症)，精神病，亨廷顿舞蹈病，迟发性运动障碍，阅读障碍，精神分裂症，多发梗塞性痴呆，与年龄有关的认知能力下降，癫痫，包括小误失神癫痫，老年性痴呆的阿尔茨海默氏症的类型，帕金森病(PD)，注意缺陷多动症(ADHD)和秽语综合征，尤其是对尼古丁的依赖、成瘾和撤回。包括戒烟疗法，减少或完全戒掉。

酒石酸伐仑克林盐(包括L-酒石酸，D-酒石酸，L-酒石酸盐和D-酒石酸盐)及其多种晶形体已在美国专利U.S.6,890,927和美国专利U.S.7,265,119中公开。特别在上述专利中公开了酒石酸伐仑克林L-酒石酸的三种晶形(晶形A、晶形B和晶形C)。其中，晶形A和晶形B是无水的酒石酸伐仑克林L-酒石酸，而晶形C是酒石酸伐仑克林L-酒石酸水合物。

药物的新晶形可能具有不同的熔点，吸水性，稳定性，溶解度及溶出度，晶形特性，生物利用度及配方处理等特性。在制备能有效地给药的药物产品中，这些药物的性质是其它许多性质中必须考虑的。所以，药品管理机构通常要求严格控制固体药物制剂中活性组份的晶形。

在室温或普通储存条件下，在现有的文献中已知的L-酒石酸伐仑克林的晶形体(酒石酸伐仑克林或以下化合物I)是不稳定的(如呈亚稳态)，在普通储存和生产条件下倾向于转为其他多晶形体。目前已知的酒石酸伐仑克林的晶体的缺陷使它们不合适大规模制备药物制剂的工业化生产。

因此，很有必要找到新的、稳定性更好的、物体流动性好的和水含量少的酒石酸伐仑克林的晶形体，为其大规模制备药物制剂的工业化生产提供优势。本发明中的酒石酸伐仑克林的新晶形体可满足此或其它需要。

发明概述

本发明人意外地发现了三种5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸伐仑克林盐(酒石酸伐仑克林或化合物I)的新晶形，命名为晶形D、晶形E和晶形F，它们具有特殊的理化性质。与其它已知的酒石酸伐仑克林晶形相比，本发明的酒石酸伐仑克林或化合物I的晶形体可为大规模制备药物制剂的工业化生产提供优势。

本发明的一个实施方案，提供了一种新型的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸伐仑克林盐(即酒石酸伐仑克林或其化合物I)多晶形(晶形D)的制备方法。

本发明的另一个实施方案，提供了一种药物组合物或原料药，它含有(a)酒石酸伐仑克林多晶形的晶形D和(b)酒石酸伐仑克林多晶形的晶形A、晶形B、晶形C、晶形E、晶形F和无定形物，水合物，溶剂化物及其它晶形，其中组合物中酒石酸伐仑克林的总重量为(a)和(b)之和。

本发明的再一个实施方案，提供一种制备酒石酸伐仑克林晶形D的方法，它是通过用加热的甲醇，二甲基甲酰胺(DMF)和水的混合溶剂重结晶酒石酸伐仑克林，过滤、干燥而制得。