[发明专利](4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氮杂二环化合物及其衍生物的制备方法，更具体地，涉及一种(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法。

背景技术

莫西沙星(Moxifloxacin，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它是由结构式为(I)的化合物(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶和结构式为(II)的化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸两部分合成，并经盐酸乙醇溶液处理而得。而中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶是由(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶手性拆分而得。

关于(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法，最常见的有如下三种。

欧洲专利EP550903公开了如下方法：以2，3-吡啶二甲酸为起始原料，在醋酐中脱水，用苄胺氨解，在醋酐中环合，用钯炭催化剂(Pd/C)作催化剂，以乙二醇单甲醚为溶剂，加氢还原，生成哌啶环；用四氢铝锂对羰基还原，在干燥的四氢呋喃溶剂中，回流16小时，反应结束后加入水和NaOH水溶液，固体析出，过滤，滤液干燥，减压浓缩，用D-(-)-酒石酸作拆分试剂，在二甲基甲酰胺(DMF)中手性拆分得到具有光学活性的目标产物。该专利方法反应条件比较温和，操作简单，产品光学纯度较高，但是要使用到昂贵的还原剂四氢铝锂，它不仅使成本增加而且在实际操作中具有一定的危险，不利于实现工业化生产。该方法可用下式表示。

德国专利DE4208792公开了如下方法：以N-二甲氨基丙烯基亚胺和N-苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料，经过烯烃环加成反应，即Diels-Alder反应，类似于一个协同过程的环加成反应，之后再脱去一个二乙胺分子；依次用钌炭催化剂(Ru/C)和Pd/C作催化剂，以乙二醇单甲醚为溶剂，分两次加氢还原，生成哌啶环；用四氢铝锂对羰基还原，在干燥的四氢呋喃溶剂中，接下来的反应处理与欧洲专利EP550903相同。该方法反应条件比较温和，操作简单，产品光学纯度较高，但是起始原料价格昂贵，不容易得到，且需要使用到昂贵和较危险的还原剂四氢铝锂，反应条件不好控制，不利于实现工业化生产。

美国专利US5770597公开了如下方法：将2，3-吡啶二甲酸加入到甲醇中，通入氯化氢气体至饱和，加热回流10小时后，将甲醇减压蒸干，残余物重结晶，得到2，3-吡啶二甲酸的甲醇酯；再溶于乙二醇乙醚中，0℃下滴加到四氢铝锂的乙二醇乙醚悬浮液中，20℃搅拌3小时，冷却到0℃慢慢加水，室温搅拌5小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物提纯得到2，3-二羟甲基吡啶；将其和氯化亚砜混合，减压蒸馏得到2，3-二氯甲基吡啶；配制氢化钠的DMF溶液，慢慢滴加到对甲苯磺酰胺的DMF溶液中，室温搅拌1小时，加热到65-70℃后搅拌1小时，滴加2，3-二氯甲基吡啶的DMF溶液，该混合物在同样的温度下搅拌3小时，加水，混合物经氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取，萃取相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，该步中成环要使用到强碱氢化钠，并且反应在加热，这样使反应的条件变得苛刻；产品提纯后，加入溴化氢水溶液，苯酚，丙酸，混合回流48小时，减压浓缩，用水萃取，水层用乙酸乙酯洗涤后，浓缩冷却得到中间产物；该中间产物在甲醇中用Pd/C加氢还原，手性拆分后得到(S，S)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶。该专利方法虽然起始原料价格便宜，容易得到，但是反应过程中要使用到氢化钠和四氢铝锂，这不仅使成本增加而且在实际操作中具有一定的危险，反应条件难以控制，不利于工业化生产。该方法可用下式表示。

因而，在本领域需要提供一种新的(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新的(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法。

本发明的目的之二是提供一种新的莫西沙星的制备方法。

在一个实施方案中，本发明的一种(4，7-顺)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，包括如下步骤：

(b)在有机溶剂中，利用还原剂将2，3-吡啶二甲酸二甲酯还原成2，3-二羟甲基吡啶；