[发明专利]左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及左乙拉西坦制剂，更具体地，是一种含有左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(LEV)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，作用靶点已被证明是中枢神经的突触囊泡蛋白2(SV2)A，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦具有起效迅速、不受食物影响、生物利用度接近100％、蛋白结合率＜10％、无药物间相互作用、不良反应较轻、耐受性好等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药物，临床上将其作为广谱抗癫痫药物。

但是目前上市的左乙拉西坦制剂多为每天多次给药，新型的口服长效片KEPPRA XR虽然使药物作用时间有所延长，但依然存在药物突释现象、血药浓度变化大、药物疗效不稳定等缺点，其先天的抗癫痫优势在实际应用中并没有充分发挥出来。

发明内容

本发明目的在于提供一种在体内缓慢、稳定、均匀释放的左乙拉西坦的多单元缓释制剂及其制备方法，该制剂具有无药物突释现象、不受食物影响、血药浓度稳定、药物发挥作用时间长、不良反应轻等优点，在提高疗效的同时明显减少用药次数，改善患者的依从性。

本发明的左乙拉西坦的多单元缓释制剂包含两个或两个以上独立的具有药理活性的缓释单元体，这些独立的缓释单元体可以具有不同的释药速率，并且可以制成微丸、颗粒、微球、微囊、小片等多种形式。所述缓释单元体由含有左乙拉西坦活性成分的载药芯体以及包裹其外的包衣层组成，并且该单元体或者是在载药芯体中加入延缓药物释放的阻滞材料、或者是在包衣层中加入延长药物释放时间的功能性包衣材料、或者是采用上述两种方式的组合。

一、载药芯体：

所述缓释单元体的载药芯体中按照重量百分比可以含有以下组分：40-90％的左乙拉西坦、0-40％的成型剂、0-15％的崩解剂和0-40％的阻滞材料。

所述成型剂选自但不限于微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖等的一种或几种的组合。

所述崩解剂选自但不限于交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等的一种或几种的组合。

所述阻滞材料选自但不限于羟丙甲基纤维素、卡波普、羟丙基纤维素、藻酸盐、果胶、琼脂、脱乙酰壳多糖、壳多糖、半乳酸甘露聚糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素、硬脂酸、十六醇、十八醇、丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。在载药芯体中加入阻滞材料可以延缓药物的释放，延长药物的作用时间，从而减少用药次数。

进一步地，本发明左乙拉西坦的多单元缓释制剂缓释单元体的载药芯体中还可以含有黏合剂和润湿剂。其中黏合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素，淀粉，预胶化淀粉，改性玉米淀粉，明胶，藻酸盐，壳多糖，乙基纤维素，丙烯酸树脂等的一种或几种的组合。润湿剂选自但不限于水，乙醇以及两者以任意配比组成的混合物。

二、包衣层：

所述缓释单元体的包衣层为载药芯体增重0-60％，优选20％-40％。包衣层包括能够延长药物释放时间的功能性包衣和/或不具备延长药物释放时间功能的非功能性包衣，其中功能性包衣为载药芯体增重0-50％，非功能性包衣为载药芯体增重0-10％。

所述功能性包衣由功能性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，功能性包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂，以及商业可获得的缓控释成膜材料NE 30D、RS 30D、Eudragit RS PO、RL 30D、SR 30D、ETHOCEL等，可以为上述一种或几种的组合。

所述非功能性包衣由非功能性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，非功能性包衣材料选自但不限于羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧化钛，以及商业可获得的等的薄膜包衣材料及其预混粉，可以为上述一种或几种的组合。

进一步地，为调整包衣层的性能，功能性包衣和非功能性包衣中均可以加入增塑剂和致孔剂，二者分别占包衣层中聚合物材料干重的0-60％和0.01％-10％。优选增塑剂和致孔剂分别占包衣层中聚合物材料干重的0-20％和1％-6％。