[发明专利]头孢呋辛钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种头孢菌素类抗生素及其制备 方法，具体涉及头孢呋辛钠及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，属于第二代头孢菌素类抗生素药物。 它的抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、 脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆 菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。对革兰氏阳性菌 的抗菌谱类似于头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。本品对β-内酰胺 酶较为稳定，其稳定性不亚于第三代头孢菌素，对几乎所有的标准酶和从 临床分离的阴性杆菌中提取的β-内酰胺酶稳定，许多产β-内酰胺酶的细 菌包括革兰氏阳性和阴性菌均对其敏感。本品对阴性杆菌酶稳定，抗阴性 杆菌作用与第三代头孢菌素相当，而且对金葡菌酶稳定，抗金葡菌作用强 于第三代头孢菌素，这些优点使其成为治疗革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性 菌混合感染的首选用药。此外，本品还具有良好的药代动力学特性，如蛋 白结合率低、游离血浓度高、体内分布广、组织渗透性好、肌注生物利用 度高、肾毒性较低等特点。

中国发明专利申请CN101054386A公开了一种头孢呋辛钠的合成方 法，该方法包括以下步骤：将以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料制得的 3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸与顺式-2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氯 反应，生成3-去氨基甲酰基头孢呋辛酸，3-去氨基甲酰基头孢呋辛酸再与 氯磺酸异氰酸酯反应得到头孢呋辛酸，头孢呋辛酸直接成盐后经过精制获 得头孢呋辛钠成品。在该合成方法中，生成的中间产物头孢呋辛酸未经处 理直接成盐，导致产物收率偏低，仅为85％。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种提高产物收率和纯度的头孢呋辛钠的 制备方法。

用于实现本发明上述目的的技术方案如下：

一种头孢呋辛钠的制备方法，其包括以下步骤：

(1)7-氨基头孢烷酸与2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氯反应生成 3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸；

(2)3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸与氯磺酸异氰酸酯反应生成头孢呋 辛酸后进行结晶操作；

(3)头孢呋辛酸成盐得到头孢呋辛钠，

其中结晶采用的溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、溶剂油和四氢呋 喃中的一种或多种。

在上述制备方法中，溶剂优选为石油醚。

上述制备方法还可以包括结晶前的减压浓缩反应产物的步骤和/或结 晶后的干燥步骤。

具体来说，上述制备方法包括以下步骤：

(1)将7-氨基头孢烷酸溶解在pH为8.0～10.0的碱性水溶液中，与 甲氧亚胺呋喃乙酸铵和五氯化磷进行缩合反应制得3-脱乙酰基-7-氨基头 孢烷酸；

(2)向3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸溶液中滴加氯磺酸异氰酸酯，低 温下进行反应，加酸调pH值至1.0～3.0，反应生成头孢呋辛酸，减压蒸馏 浓缩后加入石油醚结晶，抽滤、干燥得到头孢呋辛酸；

(3)将头孢呋辛酸用适量丙酮和水搅拌溶解后，加活性炭吸附脱色， 过滤后加入混合钠盐溶液生成头孢呋辛钠，滴加丙酮结晶，抽滤，干燥， 制得头孢呋辛钠成品。

在本发明的一个具体实施方案中，上述制备方法可以包括以下步骤：

(1)将7-氨基头孢烷酸加入水中，用15％(重量/体积)NaOH溶液 调节pH至8.0～10.0，使其完全溶解，与甲氧亚胺呋喃乙酸铵和五氯化磷 进行缩合反应，滴加盐酸析晶，抽滤、干燥制得3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷 酸；

(2)将3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸溶解于四氢呋喃中，搅拌降温， 滴加氯磺酸异氰酸酯，保持低温反应0.5～1.5小时，滴加盐酸调pH值至 1.0～3.0，反应生成头孢呋辛酸，减压蒸馏浓缩，加入石油醚结晶，抽滤、 干燥得到头孢呋辛酸；

(3)将头孢呋辛酸用适量丙酮和水搅拌溶解后，加活性炭吸附脱色， 过滤，滤液中加入包含异辛酸钠、醋酸钠和乳酸钠的混合钠盐溶液生成头 孢呋辛钠，滴加丙酮结晶，抽滤，干燥，制得头孢呋辛钠成品。

上述制备方法的具体合成路线如下：

2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氯3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸