[发明专利]一种吡贝地尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，特别是涉及一种吡贝地尔的制备方 法。

背景技术

吡贝地尔适用于帕金森病人，是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑 质纹状体突触后的D₂受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D₂和D₃受体，提 供有效的多巴胺效应。其结构如下：

目前，文献报告的关于吡贝地尔的制备，主要有以下几种方法：

路线1

路线2

路线3

路线4

路线5

参考文献：路线1：CN1884280(2006)；路线2：1)J.Am.Chem.Soc. 131(5)，1766-1774，2009；2)Tetrahetron letts.48(47)，8263-8265， 2007；路线3：Tetrahedron Letts.47(15)，2549-2552，2006；路线4： 1)PL167397(1995)；2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4)，241-242，1993； 路线5：US3299067(1967).

上述五种吡贝地尔的制备方法均存在不同缺陷，具体为：

路线1，以胡椒醛为起始原料，与无水哌嗪进行还原胺化，得到胡椒 基哌嗪，再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化，得到吡贝地尔。其中，还原胺 化需要在2～60bar的氢气压下进行，对反应条件要求较高；N-烃化的反 应条件为，无水碳酸钾催化下，在DMF或四氢呋喃中回流2h，两种溶剂中 的反应收率分别40％和44％。

2-氯嘧啶与胡椒基哌嗪的N-烃化反应，另有文献报道：1)以二甲苯 为溶剂，无水碳酸钾催化下，130℃反应8～9h。(US3299067(1967)； GB1101425(1968))。2)以DMF为溶剂，方法同1)(J.Med.Chem.11， 1151-1155，1968；Acta.Polon.Pharm.，41(5)，525-528，1984)，这 两种方法需要使用毒性较大或沸点较高的溶剂，给工业化生产带来不便。

路线2，以1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料，在[Ru(p-cymene)Cl₂]₂的催化下，用胡椒醇对其进行N-烃化反应，制得吡贝地尔。该法收率较高 (87％)，不足之处在于：钌试剂和胡椒醇价格较高，且钌试剂用量较大。

路线3，以2-氯嘧啶为起始原料，对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化， 用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后，得到1-(2-嘧啶基) 哌嗪；再以氰基硼氢化物为还原剂，与胡椒醛进行还原胺化反应，得到吡 贝地尔。该法操作烦琐，中间体和终产品均使用离子交换色谱法纯化，不 适合工业化生产。

路线4和路线5，均以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化反应， 得到1-(2-嘧啶基)哌嗪，再分别用胡椒醛和胡椒基氯对其分别进行 Leuckart-Wallach反应和N-烃化反应，制得吡贝地尔。其中1-(2-嘧啶 基)哌嗪的合成均采用文献：J.Org.Chem.18，1484-1488，1953.报 道的方法，即将2-氯嘧啶(1倍量)与无水哌嗪(2.66倍量)在95％的乙 醇中回流1.5h而得，收率较低(60％)。

尤其是路线5的合成方案，在实际生产中存在如下技术问题：1)1- (2-嘧啶基)哌嗪的制备，副产物较多，收率较低，而且在生产过程中， 有大量的双烃化产物生成；2)没有提供一种有效的胡椒基氯的合成方案； 3)反应溶剂二甲苯毒性较大，沸点较高，给工业生产带来不便；4)收率 较低，总收率仅为32.4％(以2-氯嘧啶计)。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种原料易得，成 本低廉，反应条件温和，收率较高的吡贝地尔的制备方法。

本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔：

该技术方案包括如下步骤：

一、以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制备式I所示的胡椒基氯：