[发明专利]一种2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是一种作为多种药物结构片段2-(1-咪唑基)乙胺的合成方法。

二、背景技术：

2-(1-咪唑基)乙胺是用于多种药物的结构片段，如具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(Carl P.Bergstrom et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)，具有多种药学活性的含氮稠杂环类的结构片段(Henning Priepke et al.，US 7429597)，具有治疗疟疾作用的Farnesyl蛋白转移酶抑制剂的结构片段(William T.Windsor et al.，US 6645966)等。目前，此化合物的合成方法有四种，但存在成本高、总收率低等缺点。

1977年Richard J.Sundberg等(J.Heterocycl.Chem.，1977，14(7)：1279-81)以N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺为原料，首先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(1-咪唑基)乙胺，此合成路线总收率为51％。1986年William B.Wright等(J.Med.Chem.，1986，29(4)：523-530)、2006年Mirko Buchholz等(J.Med.Chem.，2006，49(2)：664-677)、2008年Carl P.Bergstrom等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)等相继使用此法制备2-(1-咪唑基)乙胺。

1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun.，1991，21(4)：535-541)以2-氯乙胺为原料，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，收率为60％。

2006年Popkov S等(Russ.Chem.Bull.，2006，55(10)：1848-1551)以-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺为原料，经盐酸水解得2-(1-咪唑基)乙胺，收率52％，但原料N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺不易获得。

2006年Popkov S等(Russ.Chem.Bull.，2006，55(10)：1848-1551)以2-乙基-2-噁唑啉为原料，在SnCl₂为催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，虽然此法产率为87％，但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。

三、发明内容：

本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的2-(1-咪唑基)乙胺，所要解决的技术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。

本合成方法是以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael，A.)加成反应制备中间体(I)2-(1-咪唑基)丙酸乙酯；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)2-(1-咪唑基)丙酰肼；中间体(II)经库尔提斯(Curtius，T.)重排反应得到目标产物2-(1-咪唑基)乙胺。具体合成路线如下：

本合成方法以咪唑和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是咪唑和丙烯酸酯在有机溶剂中、碱催化剂存在条件下于30～100℃反应5～18h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体(I)2-(1-咪唑基)丙酸乙酯；所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)等，所述的碱催化剂选自三乙胺(TEA)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)或氟化钾/三氧化二铝(KF/Al₂O₃)，所述的碱催化剂用量为咪唑摩尔量的5～10％(mol/mol)。

所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下搅拌反应30±5min，然后升温回流7～9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II)2-(1-咪唑基)丙酰肼；中间体(I)与水合肼的摩尔比为1∶1.5～3。

中间体(I)和水合肼也可在低级醇溶剂进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇。

所述的重排反应是中间体(II)在水溶剂中于冰浴冷却条件下首先加入浓盐酸，然后滴加NaNO₂水溶液，反应30±5min，然后升温至80～95℃反应6～8小时，反应结束后冷却、用碱调pH至9～10，蒸干水，用甲醇溶解并洗涤滤饼得到目标产物的甲醇溶液，柱层析纯化；中间体(II)与浓盐酸和NaNO₃的摩尔比为1∶3∶1.2～2。